金筆獎 | 自身免疫市場的超級重磅藥物，誰能再現(xiàn)阿達木單抗的輝煌？

       自身免疫市場近年來市場成績節(jié)節(jié)攀升，增長迅速，市場潛力巨大，重磅炸 彈頻出。全球藥物年度銷售榜前四名排行榜鰲占其三，即使強如腫瘤市場面對其摧枯拉朽的勢頭也只能默默點贊。

       2017年TOP11自身免疫藥物銷售額為507.3億美元。

       TNFα抑制劑適應(yīng)癥橫跨自身免疫十幾個亞病種，在阿達木單抗引領(lǐng)下，當(dāng)仁不讓成為了自身免疫市場上的王者。17年五款TNFα單抗合計銷售為374.9億美元，占比為73.9%.依那西普和英夫利昔單抗已經(jīng)有仿制藥上市，強如阿達木單抗在Carry全場后也難以挽救未來市場的下滑。

       專利到期帶來仿制藥的沖擊、非TNFα單抗強勢崛起，TNFα單抗內(nèi)憂外患，疲態(tài)盡顯。

       隨著IL-6單抗和JAK抑制劑在內(nèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和IL-23、17A單抗在銀屑病的問世，慢慢打破了TNFα單抗一支獨大的現(xiàn)狀。而且這些藥物增長迅猛，都頗具重磅炸 彈的氣質(zhì)。短短兩年時間就從15年的71.2飆升到了17年的132.4億美元，占比為26.1%，預(yù)計2022年有望達到35%左右的水平。

       藥物盤點：

       依那西普和英夫利昔單抗開始面臨仿制藥的沖擊，市場份額大幅度縮水。

       阿達木單抗，作為第三個上市的TNFα單抗，也是首個全人源化抗體，依靠臨床療效上的優(yōu)勢，拿下了14個臨床適應(yīng)癥，而前兩者分別為5個和8個，市場上一路高歌猛進，續(xù)寫了自己的帝王篇。

       雖然FDA批準(zhǔn)了安進Amjevita（adalimumab-atto、2016/9/23 ）、Ogivri（trastuzumab-dkst，2017/8/25）這兩款阿達木單抗生物類似物，但AbbVie通過與安進達成了和解，指控勃林格殷格翰專利侵權(quán)，把它們都拒之門外，阿達木單抗未來幾年之內(nèi)依舊無藥撼動。

       面對大家的羨慕，阿達木單抗置之一笑：夕陽無限好，只是近黃昏！

       相較于前三個單抗，Cimzia和Simponi上市時間較晚，在專利到期之前，預(yù)計兩者的銷量有望繼續(xù)攀升，進入20億美元俱樂部。不過整體TNFα單抗在仿制藥沖擊和后起之秀的競爭下，日漸飽和，紛爭不斷，難以延續(xù)前三個單抗百億美元的巔峰了。

       在其他自身免疫疾病中，和TNFα抑制劑相比，IL-12/23烏司奴單抗并不具優(yōu)勢，因為TNFα在異常免疫反應(yīng)中比白介素發(fā)揮著更大的作用，但是臨床研究表明它在治療銀屑病方面卻有著很好的效果。2009年上市以來銷售額增長速度很快，2017年銷售額達到40億美元，成為了銀屑病的頭牌。

       而烏司奴單抗的對手莫過于諾華公司2015年1月上市的首個IL-17A單抗Cosentyx。

       Cosentyx當(dāng)年銷售額就達到2.61億美元，16年在美國皮膚學(xué)會年會（AAD2016）上Cosentyx在輕至重度銀屑病患者的頭對頭研究（CLEAR研究）中打敗了烏司奴單抗，市場上一路高歌猛進， 短短三年銷售額就飆升到了20.7億美元，增速高達84%。

       禮來公司的Taltz，作為全球第2個上市的IL-17A單抗，雖然市場份額遠不及諾華的Cosentyx，但同樣銷量大增，2107銷售收入5.59億美元。

       強生，強敵環(huán)伺，核心產(chǎn)品烏司奴單抗面對IL-17A單抗來勢洶洶的追趕，不打算束手就策。17年，給出了自己的答案：guselkumab。

       guselkumab是全球第一個上市的IL-23單抗藥物，自上市后就備受矚目。在阿達木單抗的頭對頭研究中，guselkumab治療組在第16，24，48周的皮膚清潔程度均優(yōu)于阿達木單抗。對于烏司奴單抗治療效果不佳的患者，guselkumab治療28周實現(xiàn)皮膚完全清潔或接近完全清潔的患者比例為31%，遠高于烏司奴單抗的14%。

       正如諾華Cosentyx借助頭對頭研究優(yōu)于烏司奴單抗上位，強生也反過來正在開展一項guselkumab與Cosentyx的頭對頭研究，準(zhǔn)備一雪前恥，予以回應(yīng)。

       而且為了搶奪市場，強生在價格方面也是大幅度降價，試圖挽回之前不利的場景。

       IL-23單抗的火爆也吸引了眾多巨頭的參與，AbbVie在2016年3月與勃林格殷格翰達成合作，以5.65億美元首付款獲得其III期階段IL-23單抗 risankizumab（BI 655066）的全球商業(yè)開發(fā)權(quán)利，預(yù)計18年上市，成為了艾伯維有一個重磅產(chǎn)品。

       新基公司的Otezla2014年3月被批準(zhǔn)上市，成為了首個可以口服治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎的藥物。選擇性抑制磷酸二酯酶4（PDE4），抑制人體類風(fēng)濕關(guān)節(jié)滑膜細胞產(chǎn)生TNFα。

       Otezla有其自身的優(yōu)勢：用藥不需要常規(guī)的實驗室監(jiān)測，且是一種口服藥物，提高了患者的依從性。上市僅一年后2015年銷售額達到4.72億美元，表現(xiàn)亮眼，17年銷售額達到了12.79億美元，保持著不錯的增長。

       銀屑病領(lǐng)域中，IL-12/23、IL-17、IL-23單抗和PDE4抑制劑的競爭近年來也是愈演愈烈，到底鹿死誰手，相信很快就會有答案了。

       TNFα抑制劑因為其臨床上起效快、抑制骨破壞的作用明顯、患者總體耐受性好，一直占據(jù)著內(nèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）絕大部分的市場。

       不過大多抗TNF藥物須與甲氨蝶呤聯(lián)用才能獲得更好的療效，但部分患者對甲氨蝶呤卻不耐受，不能顯著改善患者癥狀。

       隨著IL-6單抗，JAK抑制劑療效上已經(jīng)取得了明顯的優(yōu)勢，患者對TNF-α拮抗劑的依賴將逐漸降低。仿制藥的沖擊也會進一步壓縮TNFα單抗的市場份額，預(yù)計2022年下跌至53%。

       羅氏2010年獲得批準(zhǔn)上市的托珠單抗，最早被批準(zhǔn)用于治療一種或更多TNFα拮抗劑治療反應(yīng)不佳的中度至嚴重-類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成年患者，后面逐漸擴展其適應(yīng)癥。用藥方面，也從最開始的靜脈注射延伸到了皮下注射。2017年銷售額達到了19.26億瑞士法郎，有望在專利到期之前再保持不錯的增長。

       BMS公司的阿巴西普是2個CTLA-4分子的細胞外功能區(qū)與人IgGI的Fc段結(jié)合而成的可溶性融合蛋白，屬T細胞抑制劑的一種，用于TNFα抑制劑治療應(yīng)答不足的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。17年市場銷售額達到了26億美元的成績，不過近兩年受到了輝瑞托法替尼的挑戰(zhàn)，增速放緩。

       托法替尼是輝瑞公司推出的全球首個JAK抑制劑，2012年11月獲FDA批準(zhǔn)用于治療采用甲氨蝶呤治療后效果欠佳或不耐受的中至重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者。相比于上述單抗，托法替尼的優(yōu)勢在于可以直接口服，價格上更有優(yōu)勢。在競爭激烈的RA市場占得一席之位，17年銷售額達到了13.45億美元。隨著2017相繼獲準(zhǔn)在歐洲地區(qū)上市和緩釋片的獲批，托法替尼有望保持高速的增長，沖破20億美元大關(guān)。

       2017年2月9日EMA批準(zhǔn)了禮來公司巴瑞替尼（全球第二個JAK抑制劑）上市，巴瑞替尼也是第一個頭對頭打敗阿達木單抗的JAK抑制劑，憑借臨床上的優(yōu)勢和小分子口服的優(yōu)勢，初具重磅炸 彈的氣質(zhì)。17年銷售額為4600萬美元，不過隨著即將在美國的上市，市場份額有望進一步攀升。

       總結(jié)：

       TNFα抑制劑，憑借自身免疫市場多個適應(yīng)癥的批準(zhǔn)，自第一款單抗問世以來，成績斐然。12年更是依靠阿達木單抗拿下市場銷售冠軍的寶座，聲名鵲起，依那西普和英夫利昔單抗巔峰銷售額也直逼百億美元大關(guān)，藥物市場上無出其右。

       不過隨著這三款單抗專利到期，依那西普和英夫利昔單抗遭遇到了仿制藥的沖擊，阿達木單抗類似物因為專利訴訟、合作被推遲上市，統(tǒng)治力也大不如從前。

       強生和UCB推出的戈利木單抗、賽妥珠單抗市場上強差人意，難以延續(xù)前幾個單抗摧枯拉朽的市場勢頭。

       RA市場上，TNFα抑制劑受到了BMS的阿巴西普、羅氏IL-6單抗、輝瑞的JAK抑制劑托法替尼的挑戰(zhàn)，份額一再下降。

       其中，小分子JAK抑制劑在新一輪爭奪中初現(xiàn)優(yōu)勢，成為了RA市場增長的動力。

       TNFα在異常免疫反應(yīng)中比白介素發(fā)揮著更大的作用，不過TNFα單抗在治療銀屑病方面卻不如IL抑制劑。

       2009年強生的IL-12/23烏司奴單抗一直保持著高速的增長，17年銷售額更是達到了40億美元。

       不過，諾華公司的IL-17A單抗Cosentyx臨床頭對頭研究中打敗了烏司奴單抗，有接替成為銀屑病市場標(biāo)桿的趨勢。

       不過強生也沒有坐以待斃，17年推出了首款I(lǐng)L-23單抗guselkumab，予以回擊。

       整個銀屑病市場陷入了新一輪的拉鋸戰(zhàn)中，競爭激烈。

       作者簡介：司鐵，藥大準(zhǔn)畢業(yè)生，藥物小說家，偏好于藥物市場前沿分析，在枯燥的藥物市場數(shù)據(jù)中，著精彩的墨，開新奇的梗。