金筆獎 | 藥物也要有福（氟）氣：淺談具有含F(xiàn)季碳中心的藥物分子及其氟代策略

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作者：木子來源：CPhI制藥在線

2018-05-21

研究人員指出，氟代可以從電子效應(yīng)、空間構(gòu)型（尤其對于具有含氟季碳中心的藥物分子來說）、親脂性以及穩(wěn)定性等多個方面影響藥物分子的特性。因此，如果你在藥物分子的改構(gòu)中遇到親脂性、穩(wěn)定性等問題，不妨考慮給你的分子加上一點(diǎn)"福（氟）氣"，問題或許可以迎刃而解。

由于氟（F）原子對人體來說具有異型生物質(zhì)特性，曾在很長一段時間內(nèi)，醫(yī)藥界普遍認(rèn)為對活性分子進(jìn)行氟原子修飾是不合理的。直到20世紀(jì)50年代，F(xiàn)ried和Sabo等人在對氫化可的松的9α-氫原子進(jìn)行鹵代研究發(fā)現(xiàn)，氫化可的松鹵代衍生物的糖皮質(zhì)激素活性與鹵素原子的大小成反比，因而讓他們及眾多藥物學(xué)家對鹵代原子中粒徑最小的氟原子產(chǎn)生了極大的興趣。事實(shí)證明，氟代后的氫化可的松乙酸酯（圖一 Flurocortisone 3）的活性是氫化可的松乙酸酯本身（圖一 1）的10.7倍。值得一提的是，氟代氫化可的松3隨后成了首個獲FDA批準(zhǔn)上市的含氟藥物，也是首個具有含氟季碳中心的藥物。

氫化可的松的9α位氟代修飾

圖一氫化可的松的9α位氟代修飾

另一個具有含氟季碳中心的成功藥物是氟替卡松（圖二，F(xiàn)luticasone），該藥物分子與沙美特羅（Salmeterol）組成的聯(lián)合用藥--Advair Diskus是一款重磅口服型哮喘治療藥物，銷售額已高達(dá)50億美元。

氟替卡松（Fluticasone）及其聯(lián)合用藥沙美特羅（Salmeterol）

圖二氟替卡松（Fluticasone）及其聯(lián)合用藥沙美特羅（Salmeterol）

二氟潑尼酯（圖三，difluprednate）是一款與氟替卡松（Fluticasone）結(jié)構(gòu)類似的藥物，該藥物在2008年6月被FDA批準(zhǔn)成為首個固醇類局部炎癥藥物，以及可用于眼科手術(shù)相關(guān)疼痛的治療。構(gòu)效關(guān)系研究證明，C6及C9位的F代對該藥物分子的活性至關(guān)重要。

二氟潑尼酯（difluprednate）結(jié)構(gòu)式

圖三二氟潑尼酯（difluprednate）結(jié)構(gòu)式

此外，肺炎藥物索利霉素（圖四，solithromycin）也是一款具有含氟季碳中心的抗生素。該藥物分子可以可逆地與細(xì)菌核糖體相結(jié)合，從而干擾細(xì)菌蛋白的合成，進(jìn)而阻止細(xì)菌的生長和繁殖。值得一提的是，solithromycin對耐藥菌株--具有甲基轉(zhuǎn)移酶基因的鏈球菌具有很強(qiáng)的抑制作用，而甲基轉(zhuǎn)移酶基因的鏈球菌是目前全球大環(huán)內(nèi)脂藥物耐藥的主要原因所在。研究人員指出，solithromycin分子中的氟代可能與該藥物分子的穩(wěn)定性有關(guān)，一般的，氟代后的藥物分子具有更高的藥物穩(wěn)定性。

solithromycin結(jié)構(gòu)式

圖四 solithromycin結(jié)構(gòu)式

丙型肝炎是目前最為流行的肝病之一，影響這全球一億多患者，死亡率也非常之高。目前對于該疾病的有效治療，一般是通過藥物直接干擾病毒蛋白質(zhì)的合成。具有含氟季碳中心的藥物分子索非布韋（sofosbuvir）就是其中的代表藥物之一。該藥物是由吉利德公司開發(fā)，已于2013年12月通過美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)在美國上市，并于2014年1月經(jīng)歐洲藥品管理局(EMEA)批準(zhǔn)在歐盟各國上市，是首個無需聯(lián)合干擾素就能安全有效治療某些類型丙肝的藥物。

索非布韋

圖五索非布韋（sofosbuvir）結(jié)構(gòu)式

以上列舉的幾款藥物，包括氟代氫化可的松（Flurocortisone）、氟替卡松（Fluticasone）、二氟潑尼酯（difluprednate）、索利霉素（solithromycin）以及索非布韋（sofosbuvir）均是具有含氟季碳中心的優(yōu)秀藥物分子。除了這些含氟藥物外，其他比如禮來旗下的乳腺癌藥物abemaciclib(Verzenio)、諾華旗下的基底細(xì)胞癌藥物Odomzo、中國微芯生物的淋巴瘤藥物西達(dá)本胺以及勃克林殷格翰旗下的非小細(xì)胞肺癌藥物Afatinib均是優(yōu)秀的上市含氟藥物。研究人員指出，氟代可以從電子效應(yīng)、空間構(gòu)型（尤其對于具有含氟季碳中心的藥物分子來說）、親脂性以及穩(wěn)定性等多個方面影響藥物分子的特性。因此，如果你在藥物分子的改構(gòu)中遇到親脂性、穩(wěn)定性等問題，不妨考慮給你的分子加上一點(diǎn)"福（氟）氣"，問題或許可以迎刃而解。

參考來源：

1.Modern Approaches for Asymmetric Construction of Carbon?Fluorine Quaternary Stereogenic Centers: Synthetic Challenges and Pharmaceutical Needs，2018；

2.Salmeterol and Fluticasone Propionate and Survival in Chronic Obstructive Pulmonary Disease；

3. Difluprednate for Inflammatory Eye Disorders. Drugs Today 2011；

4. The Second-Generation of Highly Potent Hepatitis C Virus (HCV) NS3/4A Protease Inhibitors: Evolutionary Design Based on Tailor-Made Amino Acids, Synthesis and Major Features of Bio-activity. Curr. Pharm. Des. 2017.

作者簡介：木子，藥學(xué)碩士，生物制藥專業(yè)，長期從事新藥研發(fā)，長期關(guān)注剖析國內(nèi)外藥物市場動態(tài)，擅長生物藥物及小分子藥物研發(fā)。

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