金筆獎(jiǎng) | 新藥研發(fā)策略剖析：First-to-Market優(yōu)勢縮水，me -better后發(fā)制勝

       新藥開發(fā)中，追逐第一個(gè)同類產(chǎn)品上市，永遠(yuǎn)是藥企的目標(biāo)。第一個(gè)上市藥物總會(huì)享有一定時(shí)間的市場獨(dú)占期，從而迅速占領(lǐng)市場。此外在新技術(shù)和新領(lǐng)域中第一個(gè)上市吃螃蟹的人，更是長期聚焦在閃光燈下，也會(huì)獲得更多資本的青睞。然而取得第一并不意味著會(huì)在市場上得到認(rèn)可，作為開創(chuàng)性的新產(chǎn)品總面對諸多未知的挑戰(zhàn)，稍不留意就會(huì)由先驅(qū)變?yōu)橄攘?，而后來者則更有機(jī)會(huì)踩著先烈的尸骸取得更高的成功率。追逐先發(fā)的第一個(gè)上市（First-to-Market）還是追求后發(fā)"me-better"策略，在藥物開發(fā)過程中顯得更為重要。

       1、先驅(qū)變“先烈”，后發(fā)者致勝

       在新技術(shù)應(yīng)用于市場之時(shí)，第一個(gè)撞線者會(huì)受到各種青睞，同時(shí)也面臨著諸多未知的陷阱。在抗體治療領(lǐng)域中，ADC和雙特異性抗體也經(jīng)歷了高潮、低估、重新被追捧的經(jīng)歷。而這個(gè)經(jīng)歷也正是作為新技術(shù)代表的第一個(gè)產(chǎn)品成功上市，上市后市場表現(xiàn)糟糕，后來者再次取得認(rèn)可的過程。

       1.1 ADC領(lǐng)域

       2000年輝瑞的靶向CD33的ADC藥物Mylotarg通過FDA審批用于治療AML（急性髓細(xì)胞樣白血?。?，成為ADC藥物歷史上的第一個(gè)上市產(chǎn)品。作為先驅(qū)者M(jìn)ylotarg并未取得預(yù)期的成功，2006-2010年五年間平均年銷售額為3300萬美元，年銷售額幾乎沒有增長。不但市場表現(xiàn)不盡如人意，臨床中安全問題逐漸暴露，最后于2010年6月撤市，悲催的由先驅(qū)變成了先烈。

       在Mylotarg撤市一年后的2011年，武田和西雅圖制藥公司的Adcetris（CD30靶點(diǎn)）成功上市，2013年羅氏基于自家赫賽汀基礎(chǔ)上開發(fā)的新一代靶向HER2 的ADC藥物 Kadcyla成功上市。上市后二者銷售額逐年攀升（圖1），標(biāo)志著ADC藥物逐步走向成熟。輝瑞公司在分析了前期的臨床數(shù)據(jù)之后重新設(shè)定技術(shù)方案，Mylotarg也于2017年重新上市獲得了新生。

       圖1 Adcetris和Kadcyla銷售額

       1.2 雙特異抗體領(lǐng)域

       在雙特異向抗體領(lǐng)域，Removab在2009年被獲批上市，成為首個(gè)試水者。很可惜上市后的市場表現(xiàn)不盡人意，2010-2012年銷售額分別是3.32、4.43、4.54百萬美元，隨后在市場上便難覓蹤影，2017年悄然撤市。Removab由小鼠和大鼠來源的兩個(gè)母抗體雜交而成，雖然實(shí)現(xiàn)了雙靶向的目標(biāo)，但是全鼠源的抗體已經(jīng)不再是抗體領(lǐng)域的主流。

       Blincyto是Amgen在2012年耗資12億美元收購Micromet公司后獲得的基于BiTE技術(shù)的關(guān)鍵產(chǎn)品。2014年被FDA的批準(zhǔn)作為Ph染色體陰性前B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的二線治療藥物，盡管兩個(gè)循環(huán)的療程17.8萬美元的昂貴費(fèi)用飽受爭議。但是上市后表現(xiàn)并未讓人失望，2015和2016年總銷售額分別達(dá)到 0.77 和1.15億美元。實(shí)現(xiàn)了上市初分析師的預(yù)測：每年得銷售額至少可以達(dá)到1億美元的目標(biāo)。看似Blincyto的表現(xiàn)中規(guī)中矩，但是已經(jīng)完全好過成為先烈的Removab，更重要的是Ph染色體陰性前B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病是一種極罕見的疾病，在全美每年發(fā)病人數(shù)約6000人左右。目前給人們最多期待的是雙特異性抗體家族的第三個(gè)成員--2017年獲批的用于治療A型血友病的emicizumab。

       2、爭做第一（First-to-Market）還是爭做（me-better）

       2.1 眼科領(lǐng)域之爭

       在眼科領(lǐng)域的競爭中，2005年貝伐單抗（Anti-VEGF-A）首先被批準(zhǔn)用于wAMD（濕性老年性黃斑變性），一年后和貝伐單抗來源于同一母抗體的Lucentis--雷珠單抗（Anti-VEGF-A單抗（Fab））被批準(zhǔn)上市摘得魁首。隨后的五年時(shí)間里L(fēng)ucentis沒有遇到挑戰(zhàn)者，銷售額也不斷攀升，成為眼科領(lǐng)域的絕對重磅產(chǎn)品（圖2）。2011年，再生元的VEGF抑制劑Eylea（阿柏西普）上市，Lucentis的好日子也一去不返。Eylea是一種VEGFR 1 -D2/VEGFR2 D-Fc融合蛋白，Eylea對VEGF-A、VEGF-B以及PlGF發(fā)揮著中和作用。Eylea不但可以同時(shí)中和更多的靶點(diǎn)，使用時(shí)也更加便利，經(jīng)過初始5個(gè)月連續(xù)每月注射一次，隨后每兩個(gè)月（8周）進(jìn)行檢查并注射一次，而Lucentis則需要每月給藥一次。對于玻璃體內(nèi)的眼內(nèi)注射給藥方式而言，注射次數(shù)的減少，讓病人有了更好的依從性。無論從臨床使用效果還是病人的依從性方面，Eylea都完勝lucentis，這種完勝更直觀的反應(yīng)在了市場銷售額上面（圖2）。

       圖2 Lucentis和Eylea銷售額

       2.2 現(xiàn)象級的TNF-α靶點(diǎn)

       在靶向藥的歷史上，TNF-α已經(jīng)成為傳奇。在剛過去的2017年度，全球銷售額前十的榜單中，靶向TNF-α的阿達(dá)木單抗（adalimumab）、依那西普（etanercept）、英夫利昔單抗（infliximab）分別占據(jù)第一、四和第七把交椅（圖3）。作為人鼠嵌合抗體一員的英夫利昔單抗最早在1998年8月上市，兩個(gè)半月后Fc融合蛋白成員依那西普上市，四年后第一個(gè)由噬菌體庫篩選得到的全人源抗體阿達(dá)木單抗上市。英夫利昔單抗和依那西普上市間隔僅有兩個(gè)半月，在隨后的市場表現(xiàn)中二者也不分伯仲，二者在爭搶第一個(gè)上市產(chǎn)品的策略中都取得了成功。相比英夫利昔單抗，四年后的阿達(dá)木單抗則是不折不扣的"me-better"，在對后的市場表現(xiàn)中，更是一騎絕塵，多年穩(wěn)坐全球銷售額第一的寶座。

       圖3 adalimumab、etanercept和infliximab銷售額

       從爭奪第一個(gè)上市策略來說Lucentis、etanercept和infliximab是成功的，很難想象如果沒有最初幾年的積累，面對Eylea或者阿達(dá)木單抗的沖擊，他們能占有多少市場甚至能否在市場存活都很困難。從另一方面來說Eylea和阿達(dá)木單抗的me-better策略更是成功的，成功擺脫后上市的不利局面，后發(fā)制人取得反超，本身就是了不起的成就。

       3、小結(jié)

       伴隨著醫(yī)藥行業(yè)的競爭越來越激烈，針對同一疾病同一個(gè)靶點(diǎn)的第一個(gè)上市藥物和第二、第三個(gè)同類藥物上市時(shí)間間隔已經(jīng)被大大縮短。1998-2004期間美國FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)和同類中第二個(gè)藥物時(shí)間間隔平均為4.9年，到了2005-2011期間這個(gè)時(shí)間縮短為 2.5 年。到最近的這個(gè)六年，這個(gè)時(shí)間間隔被進(jìn)一步的縮短，比如：腫瘤免疫治療領(lǐng)域Keytruda 在2014年9月被批準(zhǔn)后，僅僅經(jīng)過6個(gè)月的競爭對手Opdivo就被批準(zhǔn)上市；在銀屑病領(lǐng)域，Anti-IL-17單克隆抗體Cosentyx在2015年1月被批準(zhǔn)，14個(gè)月后Taltz也順利獲批；2015年Anti-PCSK的單克隆抗體Praluent和Repatha前后只差一個(gè)月獲批；2017年最風(fēng)光的當(dāng)屬CART療法藥物Kymriah和Yescarta的上市時(shí)間也僅僅相差2個(gè)月。

       產(chǎn)品上市間隔的縮短，使得通過首先上市獲得的獨(dú)占期而帶來的優(yōu)勢逐漸減少。在面臨多個(gè)競爭上市的產(chǎn)品時(shí)，做更好的me-better產(chǎn)品，顯然會(huì)具備更大的優(yōu)勢。但是由于幾乎同時(shí)開始的研究，也很難留有時(shí)間來通過研究競爭對手的缺陷來改善自己的產(chǎn)品。因此追求快速上市，成為必然的選擇，無論產(chǎn)品是否，作為第一個(gè)上市者總能在市場上獲得回饋。但是在新領(lǐng)域新技術(shù)的使用上，由于先驅(qū)產(chǎn)品也時(shí)常伴隨著高風(fēng)險(xiǎn)的存在。首發(fā)產(chǎn)品，也時(shí)常被更具競爭力的后來者碾壓。面對競爭激烈的第一之爭，當(dāng)無法短期內(nèi)追隨第一的腳步上市時(shí)，也許沉下心，好好吸取先驅(qū)產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)，穩(wěn)穩(wěn)的做"me-better"是更好的選擇。

       作者簡介：南郭先生，博士研究生，立足免疫學(xué)領(lǐng)域，多年從事**及抗體藥物的研究；曾參與微針**經(jīng)皮給藥系統(tǒng)研究、治療型乙肝**的基礎(chǔ)研究等?，F(xiàn)堅(jiān)持生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研究工作，專注于抗體藥物，對免疫治療和雙特異性抗體領(lǐng)域有深入研究。