金筆獎 | 全景：國內(nèi)GLP-1受體激動劑在研一覽

       一． 胰高糖素樣肽-1（GLP-1）屬于腸促胰島素家族，其分泌受進食活動調(diào)節(jié)，具有血糖濃度依賴性降糖效應(yīng)。GLP-1 受體激動劑（GLP-1RA）能模擬 GLP-1 生理作用，延長作用時間。GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）是兩種主要的腸促胰島素，其中前者在2型糖尿病患者（甚至是糖耐量受損人群）中分泌明顯減少，因而成為重要的治療靶標(biāo)。對GLP-1生理作用的研究顯示，其不僅可增強β細(xì)胞反應(yīng)，還能通過作用于α細(xì)胞減少胰高血糖素分泌，進而減少肝糖輸出，以及作用于進食中樞和胃，抑制食欲并減緩胃排空，從而降低β細(xì)胞負(fù)荷等。

       二． 目前5個GLP-1受體激動劑已獲CFDA批準(zhǔn)上市，包括百泌達(dá)(艾塞那肽)和百達(dá)揚(艾塞那肽微球)、諾和諾德的諾和力(利拉魯肽)、賽諾菲的利時敏(利司那肽)、以及上海仁會生物的誼生泰(貝那魯肽)。度拉糖肽（Dulaglutide）、索馬魯肽（Semaglutide）正在上市申請中。阿必魯肽（Albiglutide）正在臨床試驗中。

       三． 參照IMS數(shù)據(jù)，GLP-1受體激動劑2016年全球市場銷售額達(dá)69.22億美元， 占據(jù)糖尿病用藥整體市場近10%的份額；2012-2016復(fù)合增長率達(dá)29.78%，遠(yuǎn)高于糖尿病用藥市場14.67%的整體增速。其中，一周一次的長效GLP-1制劑憑借其更優(yōu)的臨床效果與患者依從性，在整個GLP-1激動劑的市場份額占比由2011 年的31%提升到2016年的42%。 2010年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國有1.14億糖尿病患者，參照IMS數(shù)據(jù)，2016年中國糖尿病用藥銷售額達(dá)216億人民幣，市場龐大。更多糖尿病數(shù)據(jù)可以參考IDF2017。

       四．國產(chǎn)在研GLP-1新藥

       1.聚乙二醇洛塞那肽注射液：

       XX公司開發(fā)的一款長效GLP-1受體激動劑，一周一次。代號：PEX-168，是在Exenatide的基礎(chǔ)上進行氨基酸的改造和經(jīng)聚乙二醇（PEG）化修飾而成的降糖藥物。于2017年12月向CFDA遞交了上市申請。有外部資助資助部門：重大新藥創(chuàng)制重大專項實施管理辦公室項目名稱：國家1.1類長效降糖新藥PEX168臨床研究。

       PEX-168項目在2016年9月正式?jīng)Q定進行全面的自查和整改。該項目資料數(shù)據(jù)量大，在時間緊張的情況下，臨床團隊緊密合作、加班加點，放棄節(jié)假日休息的時間，終于在保證質(zhì)量的前提下，經(jīng)過一年多的"奮戰(zhàn)"，在2017年10月完成NDA立項申報。

       2.XX公司還有另一款諾利糖肽注射液(HS20004)在開發(fā)中，相關(guān)專利：GLP-1類似物的衍生物或其可藥用鹽和用途。每日一次，在利拉魯肽基礎(chǔ)上改進。

       3.蘇帕魯肽：

       昆藥集團控股的銀諾醫(yī)藥開發(fā)的一種用基因工程重組蛋白技術(shù)制作生產(chǎn)的創(chuàng)新生物藥，是胰高血糖樣肽-1（GLP-1）受體的激動劑，查詢專利，本品為長效GLP-1融合蛋白。 蘇帕魯肽于2017年11月22日向CFDA提了交臨床試驗（IND）申請，并已獲得受理通知書。 截至 2017年 11 月，銀諾醫(yī)藥對該新藥已投入研發(fā)費用約5,700萬元。產(chǎn)品未來商品名定為達(dá)必剛（Diabegone），很有寓意。

       4.Exendin-4融合蛋白，JY09：

       來自北京東方百泰生物/北京精益泰翔。資助部門：中華人民共和國科學(xué)技術(shù)部，項目名稱："重大新藥創(chuàng)制"科技重大專項。評價JY09單次滴定給藥在健康志愿者中的安全性、耐受性和PK/PD的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅰ期臨床試驗，Ⅱ型糖尿病，正在開展中。相關(guān)專利：一種Exendin-4及其類似物融合蛋白，CN101891823B。

       5.重組胰高血糖素樣肽-1受體激動劑注射液：

       來自石藥中奇。重組胰高血糖素樣肽-1受體激動劑注射液與凍干重組胰高血糖素樣肽-1受體激動劑人體藥代動力學(xué)對比臨床試驗(CTR20160901)I期臨床已在2017年1月份結(jié)束。主要目的：比較男性健康成年受試者單次皮下注射相同劑量rE-4注射液和凍干rE-4后的藥代動力學(xué)參數(shù)，判斷石藥集團中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司研發(fā)的兩種制劑是否生物等效。

       目前正在開展重組胰高血糖素樣肽-1受體激動劑注射液治療中國2型糖尿病患者的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心、Ⅲ期臨床研究。用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，適用于單用****、磺酰脲類，以及****合用磺脲類，血糖仍控制不佳的患者。

       終點指標(biāo)：

       6. CJC-1134-PC：

       來自常山生化/ 常山凱捷健生物。CJC-1134-PC 多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照II期臨床研究在2型糖尿病患者中的安全性、有效性及藥代動力學(xué)正在招募中。

       主要目的：評價在****單藥治療后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中CJC-1134-PC注射液每周給藥1次、連續(xù)16周的安全性/耐受性與有效性。

       早在2012年11月常山藥業(yè)與ConjuChem LLC于簽署合作協(xié)議，雙方共同成立中外合資公司"常山凱捷健生物技術(shù)藥物研發(fā)有限公司"，將ConjuChem LLC擁有的用重組人血白蛋白作為藥物載體的藥物結(jié)合偶合物(DAC)技術(shù)平臺，及以該技術(shù)開發(fā)的在研產(chǎn)品長效治療糖尿病藥物CJC-1134-PC（PC-DAC:Exendin-4）和胰島素修飾物在研產(chǎn)品的所有權(quán)轉(zhuǎn)移到中國及亞太地區(qū)，與常山久康組建合資公司以完成新藥的研發(fā)。CJC-1134-PC主要是將母體化合物艾塞那肽進行修飾，然后再與重組人血白蛋白（rHA）結(jié)合。

       7. PB-119注射液（聚乙二醇化艾塞那肽注射液）：

       本品來自派格生物醫(yī)藥。國內(nèi)I期臨床在2016-11-01結(jié)束。沒有看到II期臨床登記。2017年7月PegBio完成2000萬美元E輪融資，由天士力領(lǐng)投。其此前表示降糖水平優(yōu)于國內(nèi)首個上市的短效GLP-1藥物百泌達(dá)。

       PB-119獲得重大新藥創(chuàng)制科技重大專項"十三五"第一批課題項目立項，得到國家專項資金共計1500多萬元的支持。

       8.貝那魯肽，重組人胰高血糖素類多肽-1（7-36）注射液：

       來自仁會生物。2017年2月，公司貝那魯肽注射液實現(xiàn)第一筆銷售。一天三針，2017上半年銷售656萬元。預(yù)計全年過千萬！

       CDE，《2016年度藥品審評報告》中這么描述：貝那魯肽注射液為我國自主研發(fā)的首個胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，其氨基酸序列與人體內(nèi)GLP-1相同，具有葡萄糖濃度依賴的促胰島素分泌作用，并且誘導(dǎo)細(xì)胞分化，抑制胰高血糖素釋放、胃排空和攝食沖動，提高對胰島素受體的敏感性。該藥品可顯著改善2型糖尿病患者的糖控制，提高糖化血紅蛋白的達(dá)標(biāo)率，將滿足我國2型糖尿病患者對此類藥品的可及性。

       9. 聚乙二醇化促胰島素分泌肽類似物注射液：

       來自重慶富進生物。為魯南制藥，山東新時代控股子公司。派格那肽 PEGEXEDIME。相關(guān)專利：促胰島素分泌肽類似物同源二聚體及其用途，CN101993485B。目前未查詢到臨床開展，2016年獲得的臨床批件。

       此外，公司開發(fā)的甘精胰島素注射液正在三期臨床中。

       10. 艾塞那肽腸溶片：

       來自上海藍(lán)心醫(yī)藥科技，目前是安博生物(Ambrx)子公司。在2016年9月拿到臨床批件，同樣還未登記臨床。

       口服GLP-1類似物，相關(guān)專利：一種給藥組合物及其制備和使用方法，CN102100912B等。本發(fā)明提供了一種用于藥物傳遞的給藥組合物及其制備和使用方法。給藥組合物包括載有有效劑量治療組分、吸收促進劑、藥用輔料和含有生物黏附聚合物的生物黏附層的固體制劑，還包括可選的防滲透或半滲透包衣層，以使制劑中的治療組分和吸收促進劑具有單向釋放能力。本發(fā)明的給藥組合物能促進難吸收藥物的吸收，提高生物利用率，調(diào)節(jié)藥代動力學(xué)特征，提高藥物吸收效率，而且制劑價格低廉，相對容易生產(chǎn)。

       11.特殊列入,重組抗人GLP-1受體人源化單克隆抗體注射液- Glutazumab（格魯塔株單抗）：

       來自杭州鴻運華寧。

       2016年4月，鴻運華寧"重組抗人GLP-1受體人源化單克隆抗體注射液"（代號：GMA102）在澳大利亞啟動目標(biāo)適應(yīng)癥為2型糖尿病的I期臨床試驗。其作用機理主要通過和人體細(xì)胞表面的GLP-1R相結(jié)合來激活細(xì)胞內(nèi)該受體的下游信號通路，調(diào)節(jié)和影響不同臟器中與人體糖代謝相關(guān)的各項功能，促進人體細(xì)胞糖代謝，降低血糖。

       目前正在澳洲開展二期臨床。其他詳見IDF2017，鴻運華寧poster：A phase I study to investigate the safety, tolerability and pharmacokinetics of a biased GLP-1R antibody Glutazumab。

       12. 注射用重組艾塞那肽-人血清白蛋白融合蛋白(酵母菌)：

       本品為1類生物藥，來自浙江華陽藥業(yè)，將2個串聯(lián)的艾塞那肽和白蛋白在酵母菌中共同表達(dá)從而得到的新型融合蛋白(E2HSA)。2016年11月獲批臨床。

       依據(jù)公司對生產(chǎn)成本、研發(fā)成本的測算，每份E2HSA制劑暫定未來出廠價150元，毛利率達(dá)70%；其中成產(chǎn)成本主要包括耗材（含培養(yǎng)基、包裝盒、針筒等）、人工工資、折舊、水電汽費用、廣告費用等五方面，耗材的單位成本約每份制劑4.6元。

       13. $貝達(dá)藥業(yè) sz300558$ 新型降糖藥BPI-3016注射液屬于胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）長效類似物。2017年3月獲批臨床。

       14.其他國內(nèi)申報的品種除國外原研GLP-1相關(guān)藥物外，還有有艾塞那肽注射液/微球仿制藥（長春高新-長春百益，山東綠葉，深圳翰宇，陜西麥科奧特，山東齊魯，成都圣諾，九源基因等）；利拉魯肽注射液仿制藥（華東醫(yī)藥-九源基因，東陽光，正大天晴，深圳翰宇，重慶派金）等。

       早在2014年，通化東寶委托蘇州眾合生物（君實子公司）開發(fā)GLP-1融合蛋白，Dulaglutide生物仿制藥（GLP-1-Fc融合蛋白藥物（UBP1311）），沒有后續(xù)。

       作者簡介：HEROIV，關(guān)注藥物研發(fā)，投融資進展。