臨床試驗(yàn)再遭終止，ADC藥物上市關(guān)卡重重

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作者：知行來(lái)源：CPhI制藥在線

2018-05-02

艾伯維

近日，由于臨床試驗(yàn)的收益/風(fēng)險(xiǎn)比不平衡，AbbVie研發(fā)管線中的一項(xiàng)針對(duì)實(shí)體瘤治療的ADC藥物SC-007的I期臨床試驗(yàn)被終止。而就在上周，另一家ADC研發(fā)公司ADC Therapeutics同樣放棄了其處于臨床試驗(yàn)中的ADC藥物ADCT-502，可見(jiàn)目前ADC藥物的研發(fā)中還存在一些挑戰(zhàn)。

新藥從立項(xiàng)到上市需要經(jīng)過(guò)重重挑戰(zhàn)，如臨床前研究和臨床試驗(yàn)，而在整個(gè)新藥研發(fā)過(guò)程中臨床試驗(yàn)是成本、起決定性作用的階段。如果可以在早期臨床試驗(yàn)（I期臨床）中發(fā)現(xiàn)候選藥物的潛在成功率，選擇性地放棄部分候選藥物不失為一種節(jié)約研發(fā)成本的策略。

近日，AbbVie終止了其抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）SC-007的I期臨床試驗(yàn)，因其沒(méi)有表現(xiàn)出收益/風(fēng)險(xiǎn)的平衡，SC-007是AbbVie在2016年98億美元收購(gòu)Stemcentrx時(shí)獲得的研發(fā)管線。臨床試驗(yàn)對(duì)象為結(jié)直腸癌和胃癌患者，然而ADC藥物SC-007的靶點(diǎn)還未被揭示，這項(xiàng)試驗(yàn)采用多劑量的給藥方式，以患者對(duì)藥物的耐受**為主要終點(diǎn)。

AbbVie的發(fā)言人表示，"SC-007的臨床試驗(yàn)還只是處于非常早期的僅有7名患者參與的臨床I期試驗(yàn)，并且沒(méi)有表現(xiàn)出收益/風(fēng)險(xiǎn)的平衡，"發(fā)言人沒(méi)有提到SC-007的副作用及是否會(huì)再進(jìn)行研究。雖然來(lái)自Stemcentrx SC-007的I期臨床試驗(yàn)被終止了，但AbbVie表示Stemcentrx在多種惡性腫瘤領(lǐng)域中還有不少具有潛力的臨床研究，Stemcentrx的腫瘤研究和藥物研發(fā)平臺(tái)也是AbbVie需要的。

抗體偶聯(lián)藥物

（圖片來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)）

無(wú)獨(dú)有偶，一周前ADC Therapeutics靶向HER2的ADC藥物ADCT-502的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果沒(méi)有顯示出臨床收益，產(chǎn)生療效的給藥劑量存在耐受性問(wèn)題，基于此ADCT宣布停止其后續(xù)的ADCT-502的臨床試驗(yàn)。作為主攻ADC藥物的ADCT公司，一處研發(fā)管線的失利并不會(huì)造成太大的影響，在2019年早期ADCT還會(huì)有6種ADC藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但這同時(shí)也體現(xiàn)出ADC藥物從臨床階段到獲批上市的困難。

就目前而言，雖然有上百項(xiàng)正在進(jìn)行的ADC藥物的臨床試驗(yàn)，但只有為數(shù)不多的獲得FDA批準(zhǔn)上市，如Pfizer治療白血病的Mylotarg、Genetics/Takeda治療霍杰金淋巴瘤的Adcetris和Roche治療乳腺癌的Kadcyla。ADC藥物復(fù)雜的結(jié)構(gòu)帶來(lái)的不僅是較強(qiáng)的腫瘤殺傷作用，伴隨而來(lái)的是臨床收益不明顯和安全隱患，從而在臨床試驗(yàn)中多次遭遇失敗。

ADC結(jié)構(gòu)及其作用機(jī)理

ADC結(jié)構(gòu)及其作用機(jī)理（圖片來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)）

ADC由單克隆抗體、細(xì)胞**藥物和linker三部分組成，其集單克隆抗體和細(xì)胞毒素兩者優(yōu)點(diǎn)于一身，在具有高度靶向性的同時(shí)，增加了對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷性。然而復(fù)雜的ADC結(jié)構(gòu)同樣帶來(lái)了挑戰(zhàn)，為獲得明顯的臨床收益，選擇高活性細(xì)胞**藥物、穩(wěn)定的交聯(lián)技術(shù)、優(yōu)化細(xì)胞毒素藥物連接數(shù)量、選擇合適的抗原已經(jīng)成為新型ADC藥物研發(fā)面臨的問(wèn)題，此外ADC藥物的規(guī)?；a(chǎn)也是需要克服的難題。

當(dāng)ADC藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段時(shí)，安全性、有效性和臨床收益成為其上市的準(zhǔn)則。有研究表明，ADC藥物由于Linker的關(guān)系而具有旁觀者效應(yīng)，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也將周圍正常細(xì)胞，即脫靶效應(yīng)。由于腫瘤微環(huán)境的影響，針對(duì)實(shí)體腫瘤的ADC藥物還會(huì)面臨對(duì)靶點(diǎn)特異性不高、向腫瘤核心部位穿透力不足等問(wèn)題。與研究較多的單抗不同，ADCs藥物還需進(jìn)行特定的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究，從而優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案以達(dá)到試驗(yàn)?zāi)康模鲜龅囊蛩亟oADC藥物的臨床試驗(yàn)的順利進(jìn)行帶來(lái)了挑戰(zhàn)。

其實(shí)收益/風(fēng)險(xiǎn)比一直是ADC藥物臨床研究中的一個(gè)關(guān)卡。以Mylotarg （gemtuzumab ozogamicin）為例，其是由Pfizer公司研發(fā)的ADC藥物，曾在2000年獲得FDA批準(zhǔn)用于治療CD33陽(yáng)性60歲以上首次復(fù)發(fā)的急性骨髓性白血病患者。而在后續(xù)的臨床試驗(yàn)中臨床效果不明顯且存在安全隱患，于2010年由Pfizer主動(dòng)撤出市場(chǎng)。之后Pfizer繼續(xù)進(jìn)行Mylotarg的臨床研究，在調(diào)整了劑量并補(bǔ)充了更多數(shù)據(jù)后，2017年Mylotarg的收益/風(fēng)險(xiǎn)比終于獲得FDA認(rèn)可，重新上市。

參考來(lái)源：

1. AbbVie halts trial of Stemcentrx-sourced ADC for cancer；

2. 抗體偶聯(lián)藥物(ADCs)的原理、影響因素及應(yīng)用現(xiàn)狀。

作者簡(jiǎn)介：知行，生物化工碩士，從事細(xì)胞培養(yǎng)方面的研究。工作之余密切關(guān)注國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)動(dòng)態(tài)以及研究進(jìn)展，用簡(jiǎn)單的語(yǔ)言講述不簡(jiǎn)單的未來(lái)，一個(gè)不斷前行的醫(yī)藥人。

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