大冢托伐普坦二次申請終獲FDA批準成多囊腎病治療藥

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來源：新浪醫(yī)藥新聞

2018-04-27

日本藥企大冢制藥（Otsuka Pharma）近日宣布，Jynarque（tolvaptan，托伐普坦）已獲美國FDA已批準，用于存在病情快速進展風險的常染色體顯性多囊腎?。ˋDPKD）成人患者，以延緩腎功能的下降。

tolvaptan是全球獲批的首個ADPKD治療藥物，之前已相繼獲得歐盟、加拿大、日本、韓國等國家批準。但在美國監(jiān)管方面tolvaptan卻并不順利。事實上，早在2013年，大冢便提交了上市申請，但卻遭到了FDA拒絕。根據(jù)要求，大冢開展了額外的III期研究，才解除了FDA的疑問，使得tolvaptan順利通過審查。

Jynarque的獲批是基于2個關鍵性安慰劑對照III期臨床研究（REPRISE，TEMPO3:4）的數(shù)據(jù)。REPRISE研究為期一年，共入組1370例患者，主要終點是估算的腎小球濾過率（eGFR，反映腎功能損害程度）從治療前的基線水平至治療后評估的變化。數(shù)據(jù)顯示，治療12個月后，tolvaptan治療組eGFR相對基線的降低幅度顯著小于安慰劑組（-2.3毫升/分鐘/1.73平米/年 v.s. -3.6毫升/分鐘/1.73平米/年，差異：1.27毫升/分鐘/1.73平米/年，p＜0.001），達到了主要終點。TEMPO3:4研究為期3年，共入組1495例患者，數(shù)據(jù)顯示，在較早期階段的ADPKD患者中，與安慰劑相比，Jynarque使eGFR的下降速率降低了1.0毫升/分鐘/1.73平米/年（95%CI：0.6-1.4）；在為期2年的擴展期研究中，2個治療組均給予Jynarque治療，數(shù)據(jù)顯示，Jynarque在對照期第3年所獲得的eGFR差異在接下來2年（第4、第5年）均得以維持。

需要指出的是，TEMPO3:4研究的主要終點并非eGFR，而是按百分比歸一化的組間腎臟總體積（TKV）變化率差異。數(shù)據(jù)顯示，治療3年后，Jynarque治療組TKV增加率明顯低于安慰劑治療組，數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計學顯著差異（2.8% vs 5.5%，p＜0.0001）。2個治療組之間的TKV差異大部分在第一年顯現(xiàn)，在第2、3年這種差異沒有進一步擴大。在擴展期研究中，2個治療組均給予Jynarque治療，組間TKV差異沒有得到維持。

tolvaptan是一種血管加壓素V2受體拮抗劑，每日口服2次，該藥具有一種獨特的作用機制，僅僅促進水的排泄而不會影響其他電解質如鈉離子的排泄。血管加壓素是一種激素，正常情況下通過刺激腎臟的水重吸收來維持機體水分平衡。在ADPKD患者中，血管加壓素水平高于正常人群。高水平的血管加壓素能促進囊腫的生長，從而使腎臟腫脹體積增大。tolvaptan通過阻斷血管加壓素的作用，減緩腎囊腫的生長速度。

ADPKD是最常見的多囊腎病類型，也是導致終末期腎?。I衰竭）的第四大原因，其特征是隨時間推移腎臟內出現(xiàn)大量的充滿液體的囊腫，逐漸撐大腎臟體積，損害腎臟正常功能，導致大多數(shù)患者發(fā)生腎功能衰竭。ADPKD可顯著影響患者生活質量，并與可能致死的心血管并發(fā)癥相關。在美國，大約有14萬例ADPKD患者，該病具有遺傳異質性和延遲顯性。到57歲時，超過一半的ADPKD患者將不可逆轉地進入終末期腎病，需要進行透析或腎移植。（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）

文章參考來源：

1、Otsuka finally gets FDA OK for kidney disease drug

2、Otsuka's JYNARQUE? (tolvaptan) Approved by U.S. FDA as the First Treatment to Slow Kidney Function Decline in Adults at Risk of Rapidly Progressing Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)

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