Cell：為什么有些乳腺癌會(huì)對(duì)化療產(chǎn)生耐藥性？

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來(lái)源：生物探索

2018-04-27

三陰性乳腺癌(TNBC)是一種侵襲性疾病，占據(jù)乳腺癌的12%-18 %。盡管化療可以作為一種有效的標(biāo)準(zhǔn)治療，但許多患者都會(huì)對(duì)治療產(chǎn)生耐藥性。近日，德克薩斯大學(xué)一項(xiàng)新研究表明，乳腺癌細(xì)胞對(duì)化療的耐藥性可能是預(yù)先存在的（pre-existing），且當(dāng)真正遭遇化療時(shí)，這些細(xì)胞能夠適應(yīng)以產(chǎn)生耐藥性。

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這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)于4月19日以“Chemoresistance Evolution in Triple-Negative Breast Cancer Delineated by Single-Cell Sequencing”為題發(fā)表于Cell期刊上，遺傳學(xué)副教授Nicholas E. Navin為該文章通訊作者之一。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.041

Navin說(shuō)：“我們的數(shù)據(jù)表明，耐藥基因型是預(yù)先存在的，并通過(guò)新輔助化療( NAC )的初始治療進(jìn)行適應(yīng)性選擇，但還需要進(jìn)一步改變基因表達(dá)程序才能變成完全耐藥。”

NAC是許多TNBC患者的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，這些患者缺乏雌激素和孕激素受體以及人表皮生長(zhǎng)因子2 (HER2 )受體，使得他們不適合激素或抗HER2治療。雖然NAC對(duì)一些TNBC患者有效，但大約一半的患者會(huì)產(chǎn)生化療耐藥性，導(dǎo)致總體生存率低下。

“我們對(duì)上述抗性認(rèn)知上的一個(gè)主要缺陷是，目前尚不清楚化療抗性的產(chǎn)生是由于先前已有的亞克隆的選擇和擴(kuò)增（即適應(yīng)性抵抗，adaptive resistance），還是由于化療導(dǎo)致的新突變而產(chǎn)生的（即獲得性抵抗，acquired resistance），”Navin 介紹說(shuō)，“以前對(duì)其他癌癥的基因組研究表明，在不同的癌癥類型中，會(huì)產(chǎn)生兩種以上不同的抗性。”

為此，Navin小組研究了20例接受NAC治療的TNBC患者。他們通過(guò)對(duì)基因組中基因編碼區(qū)的深度測(cè)序來(lái)觀察基因的變化，以試圖了解是否化療后新突變會(huì)自發(fā)產(chǎn)生，或者，是否在治療前突變就已經(jīng)以很低的水平存在了。

“我們發(fā)現(xiàn)了兩類截然不同的克隆動(dòng)動(dòng)態(tài)（clonal dynamics）——滅絕和持久性（extinction and persistence），” Navin說(shuō)，“在克隆滅絕患者（clonal extinction patients）中，NAC消除了腫瘤細(xì)胞，在治療后僅留下了正常細(xì)胞類型；而克隆持續(xù)性患者（clonal persistent patients）則含有大量殘余腫瘤細(xì)胞，其基因型和表型會(huì)隨著對(duì)NAC的反應(yīng)而改變。”

接下來(lái)，他的團(tuán)隊(duì)利用單細(xì)胞DNA和RNA測(cè)序?qū)?名克隆持續(xù)性患者進(jìn)行了詳細(xì)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些人對(duì)NAC的反應(yīng)是預(yù)先存在的，因此屬于適應(yīng)性選擇。然而，耐藥基因的表達(dá)是通過(guò)化療后的重編程獲得的。

Navin總結(jié)說(shuō)：“我們的數(shù)據(jù)具有重要的臨床意義，它支持了化學(xué)抗性腫瘤（包括適應(yīng)性和獲得性）模型的建立。未來(lái)我們將在TNBC患者群中進(jìn)行更多的工作，以充分了解這種進(jìn)化模型和與基因相關(guān)的化療耐藥性。”

責(zé)編：艾曼

參考資料：

Why are Some Breast Cancers Resistant to Chemotherapy?

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