氘代藥物的榮光與隱憂

       著名的藥理學家James Black曾說過這樣一句話：研發(fā)一款新藥的方式是從一款老藥開始。Roger Tung對這句話深有體會。

       Tung在默沙東和Vertex工作了幾十年，見過了太多藥物研發(fā)失敗的案例。藥物研發(fā)失敗的原因非常多，從藥物靶點的角度來講，如果藥物靶點本身不具備成藥性，即使獲得了看似比較有潛力的臨床前數(shù)據(jù)，由于體外及動物模型預測的局限性，這些數(shù)據(jù)也無法轉化為臨床試驗中的患者獲益。

       而從另一方面來講，即使藥物靶點不存在問題，藥物自身的藥代動力學性質或者制劑等方面的缺陷，也同樣有可能導致藥物研發(fā)的失敗。

       雖然新藥研發(fā)成功的概率非常低，失敗才是新藥研發(fā)的常態(tài)，但在Tung離開Vertex之后，他卻一直在思考如何才能更好的規(guī)避新藥研發(fā)失敗的風險。Tung當時覺得，氘代藥物似乎是一個不錯的選擇，通過氘代能夠優(yōu)化現(xiàn)有藥物，改善藥物的藥代動力學性質。

       由于現(xiàn)有藥物的療效已經得到臨床驗證，而氘代藥物只需要證明氘代之后的藥物相比現(xiàn)有藥物能夠產生臨床獲益，以及能夠避開現(xiàn)有藥物的專利保護，這些氘代藥物就有可能上市。這似乎比從頭開發(fā)一款新藥要簡單多了。于是Tung在2006年成立了Concert Pharmaceuticals，專注于氘代藥物的研究。

       但實際上氘代藥物并不是什么新概念，早在Concert成立之初就已經有很多制藥公司以及學術機構的實驗室進行過一些氘代藥物的研發(fā)項目。

       老藥重獲新生

       氘原子只比氫原子 (氕原子) 多了一個中子，這個多出來的中子對化合物的化學結構并沒有什么影響，但是氫在替換為氘之后，其反應性會出現(xiàn)變化，因為C-D鍵相比C-H鍵更難斷裂。

       長久以來藥物化學家一直對這種變化非常感興趣，因為很多的藥物代謝是從C-H鍵斷裂這一步開始的。如果制藥公司能夠通過將藥物分子中特定部位的氫替換為氘，將有可能對藥物的代謝過程產生影響，從而減慢藥物的代謝速度，延長藥物的半衰期或抑制**代謝產物的生成。

       而且這種方式相比其他結構改造方法還有一個很重要的優(yōu)勢：氘代之后一般不會改變藥物的生物物理學性質，影響藥物的分子性狀，大小，或者與靶標的結合能力。

       上世紀七八十年代，默沙東曾進行過一種氘代抗生素fludalanine的研發(fā)。Fludalanine是第一個進行深入臨床研究的氘代化合物，藥物化學家希望通過氘代來抑制**代謝產物的形成，但最終該研發(fā)項目卻以失敗而告終。由于在二期臨床研究中發(fā)現(xiàn)支氣管炎患者的血液中依然能夠檢測到這些**代謝產物，默沙東被迫停止了該項目的研發(fā)。

       而在之后幾十年間，氘代藥物的研發(fā)熱度起起落落，也出現(xiàn)了包括Concert在內的一些專注于氘代藥物研發(fā)的制藥公司，而且這些制藥公司也成功的將一些候選藥物推進臨床研究。而就在去年，F(xiàn)DA批準了歷史上第一款氘代藥物上市。

       Teva的Austedo是氘代版的丁苯那嗪。丁苯那嗪的詳細作用機制目前尚不清楚，但一般認為該藥能夠抑制囊泡單胺轉運體2 (VMAT2) ，通過降低突觸囊泡對于多巴胺，去甲腎上腺素，血清素等單胺類神經遞質的攝取和存儲能力，從而治療亨廷頓氏舞蹈病相關的不自主運動。

       數(shù)十年來丁苯那嗪一直是亨廷頓氏舞蹈病的主流治療藥物。但該藥物的半衰期卻很短，患者需要每日兩到三次服用該藥物。而且隨著血藥濃度的下降患者會出現(xiàn)戒斷癥狀。

       因此藥物化學家希望通過氘代來減緩丁苯那嗪的代謝，將丁苯那嗪結構中的兩個甲氧基上的六個氫原子替換為六個氘原子。這些甲氧基是活性藥物代謝成非活性化合物的關鍵代謝位點，在氘代之后能夠顯著減慢代謝過程，使Austedo的給藥量降低，用藥頻次下降，同時抑制戒斷反應的出現(xiàn)。

       Austedo最初是由AuspexPharmaceuticals研發(fā)的，2015年Teva以35億美元的價格收購了這家公司。幾個月之后Teva向FDA提交了Austedo的上市申請。

       但Teva在上市申請時使用的是丁苯那嗪的安全性數(shù)據(jù)。盡管Austedo與丁苯那嗪的代謝產物相同，但FDA依然要求Teva提交Austedo代謝產物的定量數(shù)據(jù)。雖然經歷了一些波折，在2017年初FDA最終還是批準Austedo上市。

       或許是Austedo等一系列氘代藥物的臨床進展讓制藥公司看到了希望，這兩年制藥公司對氘代藥物的關注度非常高。去年三月，Concert將其公司的CTP-656以1.6億美元現(xiàn)金以及九千萬美元里程金的價格賣給了Vertex。

       CTP-656是氘代版依伐卡托 (ivacaftor)。CTP-656的半衰期為15小時，而依伐卡托的半衰期為12小時，氘代版藥物半衰期的延長使藥物的服用頻次可以從每日兩次降低到每日一次。而且與依伐卡托不同，CTP-656不需要與脂肪類飲食同服以增強藥物的吸收。

       除了CTP-656，Concert公司還進行過另一個比較有名的氘代藥物的研究。右美沙芬是上世紀四十年代發(fā)現(xiàn)的一種止咳藥，能夠作用于腦內的多種受體。但是右美沙芬的代謝很快，因此制藥行業(yè)也進行過很多減緩右美沙芬代謝過程的研究。

       2010年，Avanir公司的Nuedexta獲得了FDA的上市批準，用于治療一種神經疾病與腦損傷相關的情緒障礙: 假性延髓情緒 (pseudo-bulbar affect)。Nuedexta是一種組合藥物，包含右美沙芬和奎尼丁。奎尼丁能夠減慢右美沙芬的代謝，使藥物能夠在體循環(huán)中存留更長的時間。

       但奎尼丁存在一些心肌副作用，因此Concert的科學家就嘗試對右美沙芬的結構進行氘代改造，將右美沙芬甲氧基與甲氨基上的氫原子替換為氘，這兩個取代基也是參與右美沙芬藥物代謝的關鍵位點。通過這種轉換可以延長其半衰期，將AVP-786中的奎尼丁用量減半。

       而在Concert進行該氘代化合物的臨床前研究時，研發(fā)Nuedexta的公司Avanir就與Concert達成合作，進行AVP-786的研究，希望將Nuedexta中的右美沙芬替換為氘代右美沙芬，并與奎尼丁組合得到更加穩(wěn)定的藥物。2015年，Avanir被Otsuka以35億美元的價格收購，目前AVP-786正處于III期臨床研究。

       雖然通過氘代能夠優(yōu)化一部分現(xiàn)有藥物的性質，但氘代的研究并不只局限于已上市的老藥，很多制藥公司也已經開始使用氘代來優(yōu)化新藥研發(fā)過程中的發(fā)現(xiàn)的先導化合物。而Vertex的藥物VX-984就是這樣的一個例子。

       Vertex的科學家得到了一個DNA依賴性蛋白激酶（DNA-PK）抑制劑的先導化合物，但是之后的研究卻發(fā)現(xiàn)該化合物的代謝非?？?，化合物分子中的一個嘧啶環(huán)容易被醛基氧化酶攻擊而被代謝。

       他們曾試過很多方法對其代謝進行優(yōu)化，比如在該嘧啶環(huán)引入取代基增加位阻，修飾嘧啶環(huán)的親電取代反應活性，或者取代去掉參與代謝過程的這兩個氫原子。

       雖然所得到的這些化合物都無法被醛基氧化酶代謝，但化合物的其他性質也會一同被改變，無法得到與先導化合物活性相當?shù)幕衔铩Ｗ罱K他們決定將兩個參與該代謝過程位點的氫原子替換為氘，得到了化合物VX-984。而氘代之后也減慢了醛基氧化酶的代謝，并將該化合物的代謝速度降低至合理的水平。

       其實除了延長半衰期和抑制**代謝產物的生成，氘代還有一個很有意思的用途：阻止藥物的異構化失活。

       大部分科研工作者應該對沙利度胺的故事已經很熟悉了。沙利度胺是兩種對映異構體的混合物，其中一種對映異構體能夠緩解孕婦的晨吐，而另一種能夠導致嚴重的先天畸形。

       但是其實只服用R構型的沙利度胺也無法解決沙利度胺的毒副作用問題，因為沙利度胺結構中的手性中心與羰基相鄰，因此該手性中心容易在人體內消旋化，使單一構型的化合物重新形成具有R構型和S構型的消旋體。也就是說即使使用R構型的藥物，該藥物依然會在體內生成能夠導致危害的對映異構體。

       但如果將手性中心中的氫替換為氘，將有可能減慢消旋化過程。DeuteRx是一家專注于通過氘代來抑制消旋化的公司，該公司正在進行氘代版沙利度胺類似物的研究。

       而該公司的另一個化合物DRX-065是氘代的R構型吡格列酮。吡格列酮是一種常用的糖尿病治療藥物，但該藥有時會引起患者體重增加或者水腫。而研究人員懷疑只有S構型的吡格列酮才能夠引起這些副作用。目前DRX-065正處于臨床I期。

       前途

       目前處于臨床研究的氘代藥物數(shù)量很多，國內的澤璟生物和成都海創(chuàng)等公司在氘代藥物領域也有很多的布局，比如澤璟的多納非尼已進入III期臨床研究，杰克替尼也已進入II期臨床。

       但如果從藥物基礎研究的角度來講，氘代其實只是藥物化學家優(yōu)化化合物性質的一種手段，在特定情況下的一種選擇，其應用有很大的局限性，也并不適用于所有化合物。

       基于老藥的氘代藥物雖然比研發(fā)一種全新的藥物風險要小，但這并不意味著這些藥物就不存在失敗的風險。

       首先，雖然氘代一般不會影響原有藥物的活性，但在少數(shù)情況下，氘代之后有可能引起化合物疏水性或酸堿性等方面的微小變化，從而引起藥物的生物活性變化，而目前來講這種改變是很難預測的。

       其次，氘代之后能否延長藥物的半衰期，抑制**代謝的生成也是未知數(shù)。而且即使氘代之后能夠改變藥物的體內代謝過程，也并不意味著這種代謝的差異性就一定能夠轉化為患者獲益。

       再者，目前確實存在這樣的一些制藥公司，他們做氘代藥物的目的只是為了避開現(xiàn)有藥物的專利。如果僅從規(guī)避專利保護的角度來設計氘代化合物的結構，選擇不合適的氘代位點，其結果有可能是不僅不能優(yōu)化現(xiàn)有藥物的性質，反而會使藥物質量下降，做成me worse。

       研發(fā)氘代藥物并沒有很多人想象中的那樣簡單。氘代藥物的價值在于克服現(xiàn)有化合物的部分缺陷，比如半衰期短，代謝產物**，易消旋化。而基于氘代手段來尋找解決這些問題的合理方式也并不容易。即使有了相對合理的氘代藥物分子設計，氘代化合物的合成過程也可能會遇到很多障礙。

       最重要的是，即使是有能力完成氘代化合物的合成，能否突破專利保護也是一個很大的問題。

       制藥公司很長一段時間里并沒有認識到專利保護氘代化合物的必要性，而且即使是很多專利中的權利要求書中包含了氘代的化合物結構，這些化合物也沒有真正地被合成出來，拿到化合物相關譜圖，確定氘代位點以及測試其生物學活性。

       這也就使現(xiàn)有藥物的專利有了很大的挖掘空間。但隨著制藥公司對于氘代化合物專利保護意識的增強，其他制藥公司突破這些公司專利保護的難度也會增加。

       目前很多從事氘代藥物研發(fā)的公司所使用的策略其實跟上世紀八十年代Sepracor這家公司使用的方式非常類似。

       在幾十年前，制藥公司申請的專利很少會包含藥物的異構體信息。而正如上文中的沙利度胺那樣，有時候很多存在手性中心的藥物其各對應異構體的生物活性有時候會存在極大的差異。

       而Sepracor的商業(yè)模式正是基于尋找已上市效旋體藥物的單一構型藥物，雖然這種模式足以在很多年內支撐Sepracor的成長，但制藥公司也很快開始在專利中闡明清楚化合物異構體的信息。

       也許在不久的將來，氘代這種手段會逐漸喪失其突破化合物專利的功能，回歸其服務科研的本質。

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