今日，百健(Biogen)公司公布了其開(kāi)發(fā)的SPINRAZA(nusinersen)在治療脊髓性肌萎縮癥(spinal muscular atrophy, SMA)方面的長(zhǎng)期療效數(shù)據(jù)。從名為SHINE的開(kāi)放標(biāo)簽臨床3期試驗(yàn)中獲得的中期數(shù)據(jù)表明，SPINRAZA能夠顯著延長(zhǎng)最嚴(yán)重SMA患者的壽命，且能夠顯著改善遲發(fā)性(late-onset) SMA患者的運(yùn)動(dòng)能力。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步證明了SPINRAZA在治療SMA方面的顯著療效和廣泛的適用性。
SMA是由于在腦干和脊髓中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的丟失而導(dǎo)致的嚴(yán)重進(jìn)行性肌肉萎縮和虛弱。最嚴(yán)重的SMA患者最終會(huì)癱瘓并且無(wú)法完成如呼吸和吞咽這些維持生命的最基本功能。SMA的病因是由于在SMN1基因中出現(xiàn)的基因變異，它們導(dǎo)致患者無(wú)法生成足夠的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存(survival motor neuron, SMN)蛋白，而SMN蛋白對(duì)維持運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的存活至關(guān)重要。在人體中存在著SMN1基因和SMN2基因，雖然兩個(gè)基因都能夠生成SMN蛋白，但是SMN2基因由于RNA剪接過(guò)程的變化通常表達(dá)的正常SMN蛋白數(shù)量很少。因此在SMN1基因功能失常后，SMN2基因表達(dá)的蛋白數(shù)量不足以彌補(bǔ)SMN1基因功能的缺失。
百健帶來(lái)的SPINRAZA是與Ionis Pharmaceuticals公司合作開(kāi)發(fā)的反義寡核苷酸(antisense oligonucleotide, ASO)藥物。它通過(guò)與SMN2基因轉(zhuǎn)錄形成的mRNA相結(jié)合，改變RNA的剪接過(guò)程，從而增加正常SMN蛋白的表達(dá)量。因此，這一療法可以在SMN1基因失活的SMA患者身上增加正常SMN蛋白的水平，從而維持運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的生存。SPINRAZA在2016年底獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)成為首款治療SMA的療法。如今，該藥物已在歐盟、巴西、日本、韓國(guó)、加拿大等國(guó)家獲得批準(zhǔn)治療SMA。
在名為SHINE的開(kāi)放標(biāo)簽臨床3期延長(zhǎng)期研究中，曾經(jīng)參加其它SPINRAZA臨床試驗(yàn)的SMA患者在臨床試驗(yàn)結(jié)束后繼續(xù)接受SPINRAZA的治療。這一臨床試驗(yàn)的目標(biāo)是檢驗(yàn)SPINRAZA的長(zhǎng)期安全性和療效。參與這項(xiàng)試驗(yàn)的患者可能接受長(zhǎng)達(dá)5年的追蹤檢查。
參加SHINE臨床試驗(yàn)的患者中一部分是曾經(jīng)參加名為ENDEAR臨床3期試驗(yàn)的嬰兒型(infantile-onset)SMA患者。這些患者的SMA通常是最嚴(yán)重的類(lèi)型，在ENDEAR臨床試驗(yàn)中，65名患者接受了SPINRAZA的治療，24名患者接受了安慰劑治療。在SHINE臨床試驗(yàn)中，曾經(jīng)接受安慰劑治療的患者轉(zhuǎn)為接受SPINRAZA的治療，而曾經(jīng)接受SPINRAZA治療的患者繼續(xù)接受治療。
截止到2017年6月30日的中期數(shù)據(jù)表明，SPINRAZA能夠在原先接受該療法或安慰劑治療的患者群中改善運(yùn)動(dòng)功能。在ENDEAR臨床試驗(yàn)中接受SPINRAZA治療并且在SHINE試驗(yàn)中持續(xù)接受治療的患者，在出現(xiàn)死亡或需要永久呼吸機(jī)協(xié)助前的平均存活期為73周，而對(duì)照組患者的這一數(shù)值為22.6周。在ENDEAR試驗(yàn)結(jié)束后不需要永久呼吸機(jī)協(xié)助的對(duì)照組患者在轉(zhuǎn)為接受SPINRAZA治療后的平均無(wú)事故生存期(event-free survival)為9.2個(gè)月。
“這一分析表明，不管患者是在ENDEAR試驗(yàn)中就開(kāi)始接受治療，還是在SHINE試驗(yàn)中從對(duì)照組轉(zhuǎn)為接受治療，SPINRAZA都可以改善他們的運(yùn)動(dòng)能力和增加無(wú)事故存活時(shí)間，”這項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人、德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心(UT Southwest Medical Center)的Diana Castro博士說(shuō)：“它同時(shí)驗(yàn)證了更早開(kāi)始SPINRAZA治療的患者運(yùn)動(dòng)能力獲得更大的改善，而且隨著時(shí)間的推移能夠得到進(jìn)一步改善。這一研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的安全性問(wèn)題。”
另一項(xiàng)研究分析了SPINRAZA對(duì)癥狀相對(duì)較輕的SMA患者的療效。研究人員對(duì)接受治療的患者在6分鐘步行測(cè)試(Six-Minute Walk Test, 6MWT)中的表現(xiàn)和疲勞程度進(jìn)行了測(cè)量。結(jié)果表明，接受SPINRAZA治療后的3年里，患者的行走距離從基線的250.5米平均增加了98米；而他們的疲勞程度從基線的14.8%平均降低了3.8%。
“這些數(shù)據(jù)再次表明SPINRAZA在廣泛的SMA患者群中表現(xiàn)出令人信服的療效，它能夠提高患者的活動(dòng)和運(yùn)動(dòng)能力，對(duì)于那些最嚴(yán)重的患者來(lái)說(shuō)，能夠提高他們生存的機(jī)會(huì)，”百健公司執(zhí)行副總裁兼首席醫(yī)學(xué)官Alfred Sandrock博士說(shuō)：“我們期待與醫(yī)療機(jī)構(gòu)、研究所和SMA團(tuán)體繼續(xù)合作，將SPINRAZA帶給需要它的患者，不論他們年齡的大小、疾病的輕重和患病時(shí)間的長(zhǎng)短。”
參考資料：
[1] New SPINRAZA? (nusinersen) Data Unveiled at AAN Annual Meeting Show Continued Improvement in Motor Function for Broad Age Range and Survival Benefit for Infants
[2] Spinraza
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