藥品審批疏堵20年： 從兩萬件“堰塞湖” 到對標(biāo)“國際化”

       導(dǎo)讀

       2017年，藥審中心完成審評審批的注冊申請共9680件，其中完成審評的注冊申請8773件，完成直接行政審批的注冊申請907件。排隊等待審評的注冊申請已由2015年9月高峰時的近22000件降至4000件，藥品審批積壓的“堰塞湖”基本疏通。

       “20年前我們新藥報審批的時候，沒有對應(yīng)的相關(guān)政策，不知道具體應(yīng)該怎樣操作。”從1998年開始就在跨國藥企負(fù)責(zé)新藥報批的張玲（化名）向記者回憶稱，當(dāng)時審批情況還是歷歷在目。

       在上個世紀(jì)90年代，中國幾乎都是仿制藥，新藥注冊審批不與國際接軌，而且在很長一段時間內(nèi)，因?yàn)?007年之前注冊批文過多，造成審批積壓。與此同時，為了盡快獲得審批，出現(xiàn)了不少臨床數(shù)據(jù)造假的現(xiàn)象。

       據(jù)原國家食品藥品監(jiān)督局官網(wǎng)數(shù)據(jù)，截至2016年1月21日，因臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不真實(shí)、不完整等問題，國家食藥監(jiān)總局不予批準(zhǔn)的、藥企自查申請撤回的藥品注冊申請高達(dá)1184個，占要求自查核查總數(shù)的73%，若扣除165個免臨床，占比達(dá)到81%。

       為此2015年國家啟動仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價，要求所有2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品仿制藥，應(yīng)在2018年底前完成一致性評價，其中需開展臨床有效性試驗(yàn)和存在特殊情形的品種，應(yīng)在2021年底前完成一致性評價；逾期未完成的，不予再注冊。

       歷經(jīng)一系列變革后，審批積壓的現(xiàn)象明顯改善。2017年，我國完成審評審批的藥品注冊申請共9680件。排隊等待審評的注冊申請已由2015年9月高峰時的近22000件降至4000件（不含完成審評因申報資料缺陷等待申請人回復(fù)補(bǔ)充資料的注冊申請）。

       報告數(shù)據(jù)顯示，2017年進(jìn)口藥獲批數(shù)量達(dá)到39個，國產(chǎn)1類新藥申報數(shù)174個，均創(chuàng)下10年之最，2017年共有34個進(jìn)口化藥首次在中國注冊，這34個藥物在中國獲批時間與國際上首次獲批時間間隔的平均值為5.3年。最快的是阿斯利康治療非小細(xì)胞肺癌的藥物泰瑞沙，間隔時間僅為1年5個月。而更具代表性的是，泰瑞沙從獲批到上市銷售歷時不到一個月，創(chuàng)下了歷史最快速度。

       亂象叢生

       “1998年以前的藥品市場，就一個“亂”字，在路邊建個平房就能生產(chǎn)藥品，藥品的購銷市場更是像菜市場批發(fā)。只要吃不死人就行。” 第三方醫(yī)藥服務(wù)平臺麥斯康萊創(chuàng)始人史立臣向記者表示。

       1998年8月，國家藥品監(jiān)督管理局（SDA）正式成立，立刻啟動了醫(yī)藥市場的整頓。1999年，全國共依法取締、關(guān)閉藥品集貿(mào)市場113個，取締非法藥品經(jīng)營戶14219家，醫(yī)藥市場的混亂狀況初步扭轉(zhuǎn)，非法經(jīng)營藥品的活動得到遏制。

       2000年6月9日，國務(wù)院批轉(zhuǎn)藥監(jiān)局藥品監(jiān)督管理體制改革方案，實(shí)行省以下藥品監(jiān)督管理系統(tǒng)垂直管理。從機(jī)構(gòu)設(shè)置上、技術(shù)機(jī)構(gòu)設(shè)置、機(jī)構(gòu)管理、編制及干部管理、財務(wù)經(jīng)費(fèi)管理等，審批權(quán)限上收到省一級。2000年底，此項(xiàng)改革基本完成。

       “但在那個時代，新藥的審批也存在漏洞，當(dāng)時根本就沒有新藥的概念。”一位對醫(yī)藥審批長期跟蹤的業(yè)內(nèi)資深人士向記者指出。

       1999年4月22日通過的《新藥審批辦法》，第二條中明確指出了新藥的定義，即指我國未生產(chǎn)過的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)癥或制成新的復(fù)方制劑，亦按新藥管理。

       “在修訂的《藥品管理法實(shí)施辦法（修訂）》中，把新藥的概念修改為未在我國上市銷售過的藥品，將原來的‘生產(chǎn)’，改為‘上市銷售’。而美國對新藥的定義是一種新的化合物出現(xiàn)，而不是‘沒有上市銷售’。”上述業(yè)內(nèi)資深人士表示。

       這實(shí)際就造成原國家藥監(jiān)局每年需批上萬種新藥、為后續(xù)埋下了很大的障礙。史立臣告記者，之前同等成分的藥，改一點(diǎn)點(diǎn)小結(jié)構(gòu)，只要申請的藥比其他企業(yè)稍微不同，就可以按照新藥來生產(chǎn)。

       正常藥品審批中，藥品審評資料送到藥品審評中心，再經(jīng)過6個月時間審評，合格后才能到注冊處，然后再經(jīng)過20個工作日的行政審評，才到局長處拿生產(chǎn)批號，這個過程一般需要10個月時間。知情人士表示，一般1年時間能拿到生產(chǎn)批號就已經(jīng)不錯了。

       “原食藥監(jiān)局藥品注冊司司長曹文莊在位時，從來不走正常程序，企業(yè)只要有錢，就能用最短的時間拿到藥品生產(chǎn)批號。企業(yè)最快的1周之后就可以拿到生產(chǎn)批號，因?yàn)椴芪那f通過內(nèi)部組織專家進(jìn)行內(nèi)審。很多企業(yè)為了快速上市，臨床審批大量造假。”上述業(yè)內(nèi)資深人士向記者表示，當(dāng)時部分外資藥企為了迅速上市，也是走的這條“捷徑”。

       審批堰塞湖

       從1998年開始進(jìn)行藥監(jiān)體制改革到2006年，鄭筱萸主政食藥監(jiān)局期間藥監(jiān)體系漏洞頻發(fā)，出現(xiàn)了齊二藥假藥以及欣弗劣藥多個事件。

       另有公開報道稱，2004年，原藥監(jiān)局就受理10009種新藥報批，其中沒有一個是真正的新藥即新化學(xué)實(shí)體，絕大部分是中國藥典中已有的藥物，僅是對劑量、給藥途徑或用法方面做了變更。而美國藥監(jiān)局同期受理新藥報批數(shù)量僅148種，136種最終通過批準(zhǔn)。

       與之相對的一個問題是發(fā)改委一再降價但是屢降無效。史立臣向記者稱，發(fā)改委每次降價令一下，降價目錄中的藥就消失，實(shí)際是換了一個“馬甲”，改個小結(jié)構(gòu)、包裝、換個名，然后就通過新藥審批通道再上市。

       早在2007年，新版藥品注冊管理辦法的發(fā)布會上，食藥監(jiān)總局發(fā)言人就曾在新聞發(fā)布會上公開表示，對于公開，專門有幾個條款做了規(guī)定，要公開審評事項(xiàng)、公開審評標(biāo)準(zhǔn)、公開審評過程和進(jìn)度、公開審評結(jié)果。

       然而，近7年過去了，目前食藥總局官網(wǎng)對審評標(biāo)準(zhǔn)的公開依舊非常有限。有一段時間在其網(wǎng)站曾經(jīng)公開排隊，也不知何故后來未再更新。

       審批堰塞湖也在形成。

       后續(xù)為改變審批速度難題，原食藥監(jiān)總局也發(fā)布了一系列管理辦法。如2007年，食藥監(jiān)總局發(fā)布《藥品注冊管理辦法》，對每個審批環(huán)節(jié)的時限作出規(guī)定，其中，新藥臨床試驗(yàn)審批的時間不得超過90天，新藥生產(chǎn)審批需要150天的技術(shù)審評。

       上述《藥品注冊管理辦法》，要求仿制藥與被仿制藥具有相同的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。該項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)提高了仿制藥的仿制標(biāo)準(zhǔn)，但未言明仿制藥的仿制對象是否必須是原研藥，且仍規(guī)定“對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報”。

       對于“改變給藥途徑、改變劑型”，上述業(yè)內(nèi)資深人士說，按照國際管理不應(yīng)該算新藥，但當(dāng)時按照新藥的程序申報，占用了藥品評審中心大量的人力、物力。

       由此，積重難返，審批成為藥企頭疼的大問題，尤其是外資企業(yè)。

       根據(jù)原食藥監(jiān)總局公開的數(shù)據(jù)顯示，2014年，中國1.1類新藥、3.1類新藥及6類新藥的平均審評時間為42個月、42個月和25個月，申報臨床的平均審評時間為14個月、28個月和28個月。相同情況下，2003年至2013年間，美國、歐盟、日本新藥申報生產(chǎn)獲批時間依次為304天、459天和487天。

       “在2012年到2014年期間，很多外資藥企新藥報上去后，就是無限期等待，一些研發(fā)人員看不到希望，陸續(xù)撤回國了。”張玲向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者稱，那幾年是最彷徨的時期。

       2015年年8月18日，國務(wù)院正式發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（下稱《意見》）的當(dāng)天，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局副局長吳湞在新聞發(fā)布會上公開表示，目前中國藥品審評積壓仍舊嚴(yán)重，待評審藥品達(dá)21000件， 90%是化藥仿制藥，其中有8個品種，100多家企業(yè)在同時申報。“審評積壓很大程度上是因?yàn)橹袊轮扑帢?biāo)準(zhǔn)不高，且企業(yè)重復(fù)申報現(xiàn)象嚴(yán)重。”

       一位離職的原國家食藥監(jiān)官員向記者表示，當(dāng)時標(biāo)準(zhǔn)不透明，也是企業(yè)重復(fù)申報的一個原因。“因?yàn)椴恢罉?biāo)準(zhǔn)，一些存在明顯缺陷的申報材料也在排隊。但其實(shí)這些材料，應(yīng)該早在前期的審核中就被過濾掉。”

       而拿到新藥臨床試驗(yàn)批文，對于藥企來說，也僅僅只是一個開始。

       一位本土藥企研究院院長向記者指出，當(dāng)時藥品生產(chǎn)審批的批文耗時會更久。“一個藥要上臨床，實(shí)驗(yàn)室做完后，還要拿到醫(yī)院去使用、評價，從一期到三期臨床，這個過程每期都要審批一次，但因?yàn)榈却抨?，審批時間需要很久。所以抗癌新藥只能去美國、印度才能買到。”

       陣痛期

       長期以來，由于中國自主研發(fā)藥品能力弱，國內(nèi)藥企只能仿制其他國家已經(jīng)過了專利保護(hù)期的專利藥，生產(chǎn)替代藥品。從此前上市藥企財報披露情況看，很多藥企在研發(fā)投入方面，占營收比不超過3%。

       國內(nèi)藥企研發(fā)投入動力弱與舊審批制度息息相關(guān)。一位上市藥企負(fù)責(zé)人向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者算了一筆賬，此前，一種新藥的臨床審評時間一般要3-4年，上市審批也需要同等的時間，從遞交臨床申請到拿到上市批件，藥企要用六七年甚至八九年。如果再算上進(jìn)入5年更新一次的醫(yī)保目錄，等待的時間更長。“企業(yè)一直在等待中，而新藥的專利保護(hù)期只有20年，這樣算下來，留給創(chuàng)新藥賺錢的時間可能不到5年，還有哪個企業(yè)有動力去生產(chǎn)創(chuàng)新藥？”

       而很多企業(yè)為了加速審批上市流程，臨床數(shù)據(jù)大量造假及其他相關(guān)問題。

       2015年7月22日，原國家食藥總局發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，要求申請人對申請上市和進(jìn)口的1622個注冊申請的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性、完整性、規(guī)范性進(jìn)行自查，扣除免臨床試驗(yàn)的193個，需要進(jìn)行自查的品種共計1429個。申請人對臨床試驗(yàn)存在問題的注冊申請可以主動撤回，補(bǔ)充完善后重新申報。截至2016年6月底，企業(yè)經(jīng)自查主動申請撤回了1193個，占應(yīng)自查總數(shù)的83%。

       對此，原藥化注冊司負(fù)責(zé)人強(qiáng)調(diào)，企業(yè)自查主動撤回有多種原因，有的是不符合臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范，影響試驗(yàn)結(jié)果科學(xué)性和準(zhǔn)確性；有的是數(shù)據(jù)不完整，不可溯源，不足以證明申報藥品的安全有效；也有的數(shù)據(jù)不真實(shí)，不排除有故意造假。

       某上市藥企此前也主動撤回了相關(guān)申請，該董事長向記者表示，主要是因?yàn)閿?shù)據(jù)不真實(shí)及不完整的原因，但并不是企業(yè)要選擇造假，企業(yè)對臨床研究有一定投入，但是大環(huán)境的不嚴(yán)謹(jǐn)及造假，使得他們“躺槍”。

       據(jù)了解，藥企與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的中介的委托研究機(jī)構(gòu)CRO企業(yè)，此前因缺乏轉(zhuǎn)入門檻，大量不良企業(yè)惡性競爭，很多CRO在利益驅(qū)使下成為數(shù)據(jù)造假的推手。“只要給錢，CRO就能給出企業(yè)需要的臨床數(shù)據(jù)，為此不惜弄虛作假，而當(dāng)時審批也不嚴(yán)格。”上述業(yè)內(nèi)資深人士透露。

       事實(shí)上，在積壓的2萬件藥品審批中，有些仿制藥已不是按照原研藥仿制，而是按照再仿或其他仿制藥的標(biāo)準(zhǔn)，甚至三仿四仿。這離讓老百姓用好藥的要求越來越遠(yuǎn)，也嚴(yán)重阻礙了創(chuàng)新藥的發(fā)展。

       2015年7月22日，國家食藥總局發(fā)布了《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告（2015年第117號）》；2015年7月31日再發(fā)文《關(guān)于征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見的公告（2015年第140號）》，提出了提高仿制藥審批標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)懲注冊申報造假行為、退回不符合條件的注冊申請等十條措施，被業(yè)內(nèi)稱為“最嚴(yán)藥品評審令”。

       上述《意見》提出，將藥品分為新藥和仿制藥。對仿制藥的認(rèn)定，由現(xiàn)行的“仿已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品”調(diào)整為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”。

       這一致性評價對仿制藥企來說無疑的“殺傷力巨大”。2016年3月，亞寶藥業(yè)董事長任武賢此前接受記者采訪時表示，當(dāng)時一致性評價一個品種300萬元是友情價，500萬元是市場價。而目前做一個品種的一致性評價價格在800萬-1000萬元。

       據(jù)Insight數(shù)據(jù)，入選首批一致性評價品種批文最多的企業(yè)分別是上海醫(yī)藥集團(tuán)、華潤雙鶴藥業(yè)、廣藥白云山醫(yī)藥集團(tuán)、哈藥集團(tuán)有限公司、上海復(fù)星醫(yī)藥，批準(zhǔn)文號數(shù)量分別是505、211、200、144、132個。若2萬多個品種都做一致性評價的話，預(yù)計花費(fèi)超過1000億元。

       鳳凰涅槃

       經(jīng)過大刀闊斧的改革后，堵塞的堰塞湖在疏通。

       2017年，藥審中心完成審評審批的注冊申請共9680件，其中完成審評的注冊申請8773件，完成直接行政審批的注冊申請907件。排隊等待審評的注冊申請已由2015年9月高峰時的近22000件降至4000件（不含完成審評因申報資料缺陷等待申請人回復(fù)補(bǔ)充資料的注冊申請），中藥、化藥、生物制品各類注冊申請基本實(shí)現(xiàn)按法定時限審評審批，基本完成了國務(wù)院44號文件確定的解決藥品注冊申請積壓的工作目標(biāo)。

       2017年，總局批準(zhǔn)上市藥品394個（以藥品批準(zhǔn)文號計），其中化學(xué)藥品369個，中藥民族藥（以下簡稱中藥）2個，生物制品23個；國產(chǎn)藥品278個，進(jìn)口藥品116個；國產(chǎn)藥品中化學(xué)新藥28個，中藥新藥1個，生物制品10個，化學(xué)仿制藥238個，中藥仿制藥1個；納入優(yōu)先審評審批品種53個，占13.5%。

       在新的審批要求下，多個申請被毫不留情地否掉。咸達(dá)數(shù)據(jù)顯示，2012-2018年3月，結(jié)論為“不批準(zhǔn)”的生產(chǎn)申請，共有2659個受理號，2017年集中爆發(fā)，陡增近1400個受理號，平均每月120個申請被否。據(jù)統(tǒng)計，排在第一位注射用埃索美拉唑鈉，總計31個受理號，都在2017年被集體“槍斃”。

       “藥品審批提速，畢井泉局長起了很大的作用。”康恩貝董事長胡季強(qiáng)向記者表示，雖然他此前一直在呼吁加快審批提速，但效果甚微，直至畢井泉等大刀闊斧地開始推出一系列改革措施。

       原國家食藥監(jiān)官網(wǎng)顯示，畢井泉1955年9月出生，1982年2月北京大學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)系畢業(yè)，后進(jìn)修為北京大學(xué)中國經(jīng)濟(jì)研究中心高級管理人員工商管理碩士。在出任CFDA局長之前，擔(dān)任國務(wù)院副秘書長7年，并有在發(fā)改委系統(tǒng)工作26年的經(jīng)歷，職位至發(fā)改委副主任。

       “明顯感到藥品審批提速了，國家出臺的一系列政策，更利好外國藥企新藥審批了。”張玲向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者指出。

       就在不久前，國務(wù)院總理李克強(qiáng)4月12日主持召開國務(wù)院常務(wù)會議提出，加快創(chuàng)新藥進(jìn)口上市，將臨床試驗(yàn)申請由批準(zhǔn)制改為到期默認(rèn)制，對進(jìn)口化學(xué)藥改為憑企業(yè)檢驗(yàn)結(jié)果通關(guān)，不再逐批強(qiáng)制檢驗(yàn)等。“這些都有利于我們跨國藥企新藥加速進(jìn)入中國市場，為此，相關(guān)政策也鼓勵了跨國藥企加大中國投入的決心。”張玲說。

       據(jù)了解，在一系列鼓勵新藥發(fā)展的政策下，多個進(jìn)口藥審批提速。如2017年3月22日，國家食品藥品監(jiān)管總局批準(zhǔn)了臨床急需的新一代抗肺癌藥甲磺酸奧希替尼片的進(jìn)口申請，距全球首次批準(zhǔn)時間僅相隔1年零4個月。該藥品在我國的審評審批環(huán)節(jié)僅用了7個月，達(dá)到了歐美國家藥品加快審評審批的時效。

       張玲說實(shí)際上美國日本都經(jīng)歷過藥品審批積壓的問題。如美國在1980年，美國國會總會計辦公室發(fā)布針對藥品審批的一個報告，題目是“FDA是藥品審批——一個延誤重要新藥品上市的漫長過程”。其中，F(xiàn)DA嚴(yán)重缺乏人手，1979年被認(rèn)為是藥品審批最遲滯的一年，由于FDA缺乏人手，他們的審批人員只有不到40%的時間來處理新藥申請。

       制藥公司與FDA雙方缺乏溝通：經(jīng)過總結(jié)發(fā)現(xiàn)，對于27種超過3年都沒有被批準(zhǔn)的藥品，其原因并不是FDA的懈怠，而是這些藥品的報告不完整，缺乏重要的數(shù)據(jù)。

       為了真正解決藥品審批問題，時任FDA局長凱斯勒與制藥商和國會重要的委員會進(jìn)行了復(fù)雜的溝通，最后決定給FDA補(bǔ)充足夠的、合格的醫(yī)生。而該方案的落實(shí)就是制藥企業(yè)給FDA提供“使用者費(fèi)用”，即藥企為每一項(xiàng)藥品申請支付高額“使用者費(fèi)用”。有了這些費(fèi)用，F(xiàn)DA新雇用200多位藥品審批人員并迅速到位，并承諾在規(guī)定時間內(nèi)完成藥品審批工作。這一項(xiàng)目開始兩年后，藥品審批的平均時間從19個月下降到了16個月。

       而中國此前審批慢的一個重要原因之一也是審批“人手不夠”的問題。上述前國家食藥監(jiān)離職官員向記者表示，在很長時間藥審中心人手不夠100人，在2013年也僅有120人編制，而在美國僅藥品與評估中心在2013年的員工就有3600余人，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于中國的藥審中心。

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