除了腫瘤免疫與替尼類，腫瘤信號通路靶點研發(fā)線也吸睛！

       全球熱門的抗腫瘤藥物研發(fā)靶點，除了以PD-1/L1和CAR-T為代表的腫瘤免疫治療領(lǐng)域靶點，以及頗為成熟的酪氨酸激酶抑制劑，還有一類活躍的靶點類別——腫瘤信號通路抑制劑。

       腫瘤信號通路抑制劑，是針對與腫瘤發(fā)生和發(fā)展相關(guān)的信號通路異常的一類靶點，目前研究較為活躍的包括Raf/MEK/ERK、PI3K/Akt/mTOR和HGF/C-MET等。

       Raf/MEK/ERK抑制劑：

       期待黑色素瘤外的突破

       作為第一個被發(fā)現(xiàn)的致癌基因，RAS早在1982年就從人膀胱癌細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，此后如何抑制RAS基因的表達(dá)成為了抗腫瘤藥物研究的熱點。

       RAF/MEK/ERK是目前針對RAS下游信號通路最主要的研究靶點。通過對RAF激酶、MEK激酶或ERK激酶的抑制，都有可能達(dá)到下調(diào)RAS表達(dá)的作用。

       BRAF抑制劑和MEK1/2抑制劑是目前比較成熟的兩個類別，2011年Vemurafenib作為BRAF抑制劑獲批上市，其針對BRAF V600E突變的晚期黑色素瘤的應(yīng)答率超過50%。作為首個上市的MEK1/2抑制劑，Trametinib也主要用于黑色素瘤，該藥被批準(zhǔn)聯(lián)合BRAF抑制劑Dabrafenib治療黑色素瘤。

       Raf/MEK/ERK抑制劑無疑極大地改變了黑色素瘤的治療水平，不過黑色素瘤同樣是PD-1的重點，鑒于PD-1的競爭，市場規(guī)模有限的黑色素瘤前景有限。除了黑色素瘤，肺癌也是一個未來的機會，諾華的Dabrafenib獲得了FDA的突破性療法認(rèn)定用于BRAFV600E突變NSCLC。

       目前處于Ⅱ期以上研究階段的Raf/MEK/ERK抑制劑還有9個，其中Array和Pierre Fabre聯(lián)合開發(fā)的Encorafenib和Binimetinib均已進(jìn)入審批階段，Ⅲ期臨床研究顯示兩個藥物聯(lián)合治療黑色素瘤的效果顯著優(yōu)于Vemurafenib，其中使用Vemurafenib患者的中位PFS為7.3個月，聯(lián)用組為14.9個月，此外針對結(jié)直腸癌的研究也已進(jìn)入Ⅲ期。另一個值得關(guān)注的藥物是BioMed的Ulixertinib，該藥是目前研發(fā)進(jìn)展最快的針對ERK1/2信號通路的新型靶向藥，對RAS突變的結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤都有可能有效。

       中國功夫

       國內(nèi)Raf/MEK/ERK抑制劑中，蘇州澤瓂的多納非尼目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床，該藥是多靶點抑制劑，對BRAF抑制的同時也作用于PDGF和VEGF，尤其是肝癌的治療值得期待。百濟神州的Lifirafenib也是一個不錯的在研品種，該藥可以雙重阻斷BRAF和EGFR，因此在肺癌領(lǐng)域可能有一些突破。

       PI3K/Akt/mTOR抑制劑：

       研發(fā)最為活躍的腫瘤信號通路

       RAS基因的下游信號通路主要有兩個：一是前面所說的RAF/MEK/ERK，另一個就是PI3K/Akt/mTOR（該信號通路由PI3K、Akt和mTOR這3個激酶組成）。PI3K（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase，磷脂酰肌醇-3-激酶）下游的信號通路是Akt（絲氨酸/蘇氨酸激酶），而Akt下游最重要的信號通路則是雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）。PI3K/Akt/mTOR可以激活RAS基因，更為重要的是，3個激酶尤其是mTOR與腫瘤細(xì)胞生殖和凋亡的因素關(guān)系密切，并且參與T細(xì)胞表達(dá)，調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng)，因此PI3K/Akt/mTOR成為抗腫瘤治療的最重要靶點之一。

       mTOR抑制劑是最早受到關(guān)注的類別，2007年首個該類藥物輝瑞的Temsirolimus獲批治療腎癌。而2009年獲批的Everolimus在乳腺癌治療中有較高地位，該藥是激素陽性乳腺癌的一線用藥。吉利德的Idelalisib是首個上市的PI3K藥物，該藥選擇性拮抗PI3Kδ。由于PI3Kδ僅分布于白細(xì)胞，故臨床適用于多種血液系統(tǒng)腫瘤。2017年拜耳的Copanlisib獲得了FDA的批準(zhǔn)，該藥選擇性拮抗PI3Kα/δ，有證據(jù)表明在對PI3Kδ抑制劑耐藥的淋巴瘤PI3Kα存在高表達(dá)，因此雙重抑制有助于解決耐藥。針對難治性成人濾泡性淋巴瘤的Ⅲ期臨床研究顯示，Copanlisib的總體緩解率為59%，其中14.4%為完全緩解。

       除了已上市品種，目前還有27個PI3K/Akt/mTOR抑制劑處于臨床Ⅱ期以上階段，從數(shù)量來看，PI3K/Akt/mTOR抑制劑已成為研發(fā)最為活躍的腫瘤信號通路。在研品種中，Verastem的PI3Kδ和PI3Kγ的雙重抑制劑Duvelisib進(jìn)度最快，已完成的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，相比于Ofatumumab，Duvelisib對17p缺失的CLL療效更為顯著。研究發(fā)現(xiàn)PI3Kα與ER陽性乳腺癌有關(guān)，作為PI3Kα高選擇性抑制劑，Alpelisib和Taselisib均進(jìn)入Ⅲ期臨床，另一個品種Umbralisib針對PI3Kδ，目前針對CLL的Ⅲ期臨床正在開展。

       雖然PI3K抑制劑和mTOR抑制劑研發(fā)活躍，但都存在問題：單靶點PI3K抑制劑的適用范圍較窄，并容易發(fā)生耐藥；而mTOR抑制劑則可能誘導(dǎo)Akt水平提升，降低治療效果。因此，臨床也期待一些新的機制藥物。

       PI3K/mTOR雙重抑制劑就可以有效降低耐藥和Akt被激活，故在血液系統(tǒng)腫瘤和乳腺癌都有較好的前景，目前處于Ⅱ期臨床的該類藥物包括SF-1126、Sonolisib和Bimiralisib。另一類在研藥物是Akt抑制劑，阿斯利康的Akt抑制劑Capivasertib可以用于多種實體瘤，此外PI3K/Akt的雙重抑制劑Perifosine也進(jìn)入了Ⅱ期臨床。正在開展臨床研究的Asana公司的ASN-003是選擇性的BRAF和PI3K抑制劑，由于BRAF和PI3K是RAS基因下游信號傳導(dǎo)的重要節(jié)點，故該藥對BRAF抑制劑耐藥的癌細(xì)胞中有較好的殺傷效果。

       中國功夫

       PI3K/Akt/mTOR抑制劑國內(nèi)研究還相對落后，目前僅有之前提到的Theliatinib和德琪醫(yī)藥參與研發(fā)的mTOR抑制劑CC-223進(jìn)入了Ⅱ期臨床研究階段，其余幾個品種尚處于臨床Ⅰ期。

       HGF/C-MET抑制劑：

       期待單靶點抑制劑

       HGF（hepatocyte growth factor，肝細(xì)胞生長因子）是一種血小板衍生物，最早發(fā)現(xiàn)于切除了部分肝 臟的血小板。HGF可以激活其受體C-MET產(chǎn)生一系列生理作用，不過該信號通路一旦異常增加，則會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞分化、繁殖加快。

       克唑替尼是第一個獲批的HGFR抑制劑，該藥除了拮抗ALK，同時還對HGFR有較高的親和力，針對HGFR突變的晚期NSCLC的臨床研究結(jié)果顯示，克唑替尼治療緩解率為44%，疾病控制率為94%。

       2013年，Exelixis公司原研的Cabozantinib S-malate也獲得批準(zhǔn)，該藥針對包括C-MET和VEGF在內(nèi)的多個靶點，對晚期腎癌的研究顯示總生存期達(dá)到21個月，顯著高于對照組。

       目前處于Ⅱ期以上研究階段的HGFR類藥物共有13個，研發(fā)非?；钴S，其中多數(shù)屬于對HGFR靶向更高的單靶點抑制劑。相比于多靶點藥物，單靶點藥物的拮抗作用更強，同時耐受性更為良好。

       和黃原研、阿斯利康參與研究的Savolitinib值得關(guān)注。作為單靶點HGFR抑制劑，該藥聯(lián)合EGFR類藥物可以更好地改善NSCLC患者的預(yù)后，此外針對C-MET陽性的腎細(xì)胞癌的Ⅲ期臨床也已經(jīng)啟動。

       在Ⅱ期階段的品種中，諾華的Capmatinib對EGFR再次突變導(dǎo)致耐藥的NSCLC有一定價值，禮來和信達(dá)生物共同開發(fā)的Emibetuzumab等產(chǎn)品也值得期待。

       中國功夫

       國內(nèi)HGFR的研發(fā)火熱，除了前面提及的進(jìn)入Ⅲ期臨床的Savolitinib（和黃+阿斯利康），以及進(jìn)入Ⅱ期臨床的Emibetuzumab（禮來+信達(dá)生物）和廣藥的HQP-8361之外，還有一個長長的擁有臨床前或臨床I期在研品種的國內(nèi)企業(yè)名單，包括正大天晴、先聲、貝達(dá)、上海再新、綠谷、豪森和東陽光等。然而，過多的臨床前或臨床Ⅰ期藥物也帶來了“過熱”的隱患。

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