患者被診斷出乳腺癌時(shí)，癌細(xì)胞已經(jīng)轉(zhuǎn)移至距乳腺甚遠(yuǎn)的其他部位，但參與這一“微轉(zhuǎn)移”過程的癌細(xì)胞數(shù)量極少，現(xiàn)有儀器無法檢測到；經(jīng)轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞長期處于“休眠”狀態(tài)，似乎不會對患者健康造成威脅。然而，這些癌細(xì)胞如同埋在身體中的定 時(shí) 炸 彈，而引爆它們的一種方式，正是癌癥手術(shù)。
腫塊切除術(shù)是治療乳腺癌的有效手段，但在臨床實(shí)踐過程中，人們逐漸發(fā)現(xiàn)，切除腫瘤的手術(shù)卻可能導(dǎo)致意料之外的副作用：在進(jìn)行手術(shù)6個(gè)月后，身體其他部位的癌癥復(fù)發(fā)率迅速升高，并在術(shù)后12至18個(gè)月達(dá)到高峰。這一時(shí)間上的“巧合”讓科學(xué)家展開爭論，癌癥復(fù)發(fā)時(shí)間的高度集中究竟只是癌癥的自然演化規(guī)律，還是與手術(shù)本身存在某種關(guān)聯(lián)？如果是后者，是手術(shù)過程中癌細(xì)胞切除不夠干凈導(dǎo)致了擴(kuò)散，還是手術(shù)后的愈合過程觸發(fā)了癌癥復(fù)發(fā)的開關(guān)？
免疫系統(tǒng)使癌細(xì)胞沉睡
美國懷特黑德研究所的Robert Weinberg帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，試圖找出其中的機(jī)制。他們顯然不能直接找兩組乳腺癌患者，讓其中一組做手術(shù)而另一組靜觀其變，以此觀察兩組患者的癌癥轉(zhuǎn)移率。因此，研究團(tuán)隊(duì)利用小鼠設(shè)計(jì)了一套試驗(yàn)。
論文通訊作者Robert Weinberg
Weinberg團(tuán)隊(duì)首先向小鼠體內(nèi)注射乳腺癌細(xì)胞。面對外敵，小鼠的免疫系統(tǒng)展開了猛烈的進(jìn)攻：多達(dá)90%的小鼠像器官移植時(shí)的排斥反應(yīng)一樣，能夠排斥、清除癌細(xì)胞。這意味著只要免疫系統(tǒng)正常工作，它將隨時(shí)監(jiān)測體內(nèi)的癌細(xì)胞：那些轉(zhuǎn)移至身體其他部位的癌細(xì)胞一旦數(shù)量增多，免疫系統(tǒng)將釋放CD8+ T細(xì)胞將其扼制。
上述結(jié)論解釋了一個(gè)長久以來的疑問：35%的乳腺癌患者體內(nèi)已經(jīng)長有數(shù)千處微轉(zhuǎn)移，但只有50%的微轉(zhuǎn)移會發(fā)展成威脅到生命的惡性腫瘤。Weinberg介紹說，其余50%患者能成為幸運(yùn)兒，可能正是因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)監(jiān)控著這些致命的癌細(xì)胞，使其處于“休眠”狀態(tài)。Weinberg說：“我們希望了解的是，是誰喚醒了這些沉睡的癌細(xì)胞？”
術(shù)后愈合誘發(fā)癌癥
于是，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探究，這一過程是否與手術(shù)愈合過程有關(guān)。為了確保試驗(yàn)的一致性、避免腫瘤發(fā)展程度不一帶來的誤差，研究人員沒有選擇長有腫瘤的小鼠進(jìn)行腫瘤切除，而是向已經(jīng)注射了乳腺癌細(xì)胞的小鼠皮下植入無菌海綿，來模擬手術(shù)創(chuàng)傷的愈合過程。
這項(xiàng)略顯不自然的設(shè)計(jì)引發(fā)了一些爭議，美國系統(tǒng)生物學(xué)研究所的生物學(xué)家Sui Huang評價(jià)道：“Weinberg利用人造系統(tǒng)開展這項(xiàng)試驗(yàn)，這引起了一些反對意見，但這往往是揭示基本生物學(xué)原理的唯一手段。”Sui Huang沒有參加該研究，在他看來，這項(xiàng)工作是“細(xì)致且可信的”。
術(shù)后一個(gè)月時(shí)，研究人員檢測了小鼠體內(nèi)剩余的癌細(xì)胞數(shù)量。在接受了手術(shù)的小鼠中，60%體內(nèi)其他部位的癌細(xì)胞數(shù)量持續(xù)增長并形成了腫瘤；而在沒有做手術(shù)的對照組中，這一數(shù)值只有10%。基于273只小鼠的試驗(yàn)結(jié)果，研究人員得出結(jié)論：手術(shù)創(chuàng)傷能促進(jìn)轉(zhuǎn)移的乳腺癌細(xì)胞生長、誘導(dǎo)此前被免疫系統(tǒng)控制的癌細(xì)胞長成腫瘤。
手術(shù)組與對照組小鼠術(shù)后腫瘤尺寸、復(fù)發(fā)率對比圖（來源：Krall et al., 2018）
研究人員在論文中寫道：“在每一輪使用了數(shù)百只小鼠的試驗(yàn)中，進(jìn)行手術(shù)的小鼠的癌癥復(fù)發(fā)率都要高于對照組。”當(dāng)他們用黑色素瘤細(xì)胞替代乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行的試驗(yàn)中，該結(jié)論依然成立。
Weinberg稱，在傷口愈合過程中，傷口局部和全身系統(tǒng)性的炎癥反應(yīng)阻斷了免疫系統(tǒng)對微轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞的監(jiān)控，使它們有機(jī)會發(fā)展成癌癥。該論文的第一作者 Jordan Krall稱，這是“人類首次找到手術(shù)引發(fā)此類系統(tǒng)反應(yīng)的證據(jù)。”
普通抗炎藥抑制癌癥復(fù)發(fā)
好消息是，這項(xiàng)研究不僅證實(shí)了手術(shù)與癌癥復(fù)發(fā)之間的關(guān)系，還找到了能夠抑制這一過程的藥物。
研究人員考慮這類藥物的思路很清晰：既然該過程可能與炎癥反應(yīng)有關(guān)，那么常見的抗炎藥是否能夠繼續(xù)抑制癌細(xì)胞的生長？
研究人員在手術(shù)前兩小時(shí)向小鼠注射了非甾體類抗炎藥（不含糖皮質(zhì)激素的抗炎藥，最早、最常用的非甾體類抗炎藥為阿司匹林；這項(xiàng)試驗(yàn)使用的是美洛昔康），并以每日兩次的頻率持續(xù)注射3天，這些小鼠的癌細(xì)胞成功保持在休眠狀態(tài)。一項(xiàng)2012年的研究也發(fā)現(xiàn)，在腫塊切除術(shù)后使用非甾體類抗炎藥止痛的患者，其癌癥復(fù)發(fā)率只有使用阿 片類藥物的患者的五分之一。
進(jìn)行手術(shù)的小鼠分別使用美洛昔康和生理鹽水后，腫瘤尺寸對比（來源：Krall et al., 2018）
這項(xiàng)研究的結(jié)論固然令人欣喜，但小鼠的試驗(yàn)結(jié)果是否同樣適用于人類還是個(gè)問號，而且該研究所采用的海綿植入法也無法等價(jià)于腫塊切除術(shù)。
Weinberg強(qiáng)調(diào)說，這項(xiàng)研究的目的顯然不是讓患者對腫塊切除術(shù)和乳房切除術(shù)心存戒心、甚至選擇不做手術(shù)。Weinberg希望這項(xiàng)研究能推動(dòng)后續(xù)人體試驗(yàn)，以檢驗(yàn)非甾體類抗炎藥能否在人體起到同樣的功效。
原始論文：
http://stm.sciencemag.org/content/10/436/eaan3464
參考鏈接：
https://www.statnews.com/2018/04/11/cancer-tumor-cells-mice-metastasis-nsaid/
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