CAR-T療法帶來“新驚喜”！Nature子刊報道突破成果：有效清除腦腫瘤

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來源：生物探索

2018-04-19

4月16日，一項(xiàng)CAR-T療法突破進(jìn)展發(fā)表在Nature Medicine雜志上。來自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們首次證實(shí)，靶向GD2的CAR-T細(xì)胞能夠在小鼠模型中戰(zhàn)勝一種致命的兒童腦腫瘤——腦干膠質(zhì)瘤DIPG。

圖片來源：Nature Medicine（doi:10.1038/s41591-018-0006-x）

DIPG（Diffuse Intrinsic Pontine Glioma）全稱為彌漫性內(nèi)生性腦橋膠質(zhì)瘤，中位生存時間僅為10個月，目前無治愈的方法。在這項(xiàng)新研究中，科學(xué)家們向小鼠腦干中移植了人類DIPG，并證實(shí)，他們開發(fā)的新型CAR-T療法能夠有效清除腫瘤，最終僅殘存非常少量的癌細(xì)胞。

論文的共同通訊作者M(jìn)ichelle Monje博士說：“對于CAR-T療法能產(chǎn)生如此好的效果，我們感到非常驚喜。當(dāng)小鼠被靜脈注射了CAR-T細(xì)胞后，這些細(xì)胞進(jìn)入了大腦中，并清除了腫瘤。這種反應(yīng)比我們預(yù)想的要顯著的多。”

Credit: UT Southwestern Medical Center

第一步：找到癌細(xì)胞上的關(guān)鍵靶點(diǎn)

CAR-T療法是癌癥免疫療法的一種，其原理是，從患者體內(nèi)分離出T細(xì)胞，在體外對這些細(xì)胞進(jìn)行改造（為其裝上能夠特異性識別癌細(xì)胞的“導(dǎo)航”——嵌合抗原受體，也就是CAR），使其能夠靶向癌細(xì)胞上的一種表面抗原，然后，再將“經(jīng)改造過”的細(xì)胞（即CAR-T細(xì)胞）進(jìn)行擴(kuò)增，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，發(fā)揮抗癌作用。（細(xì)胞表面抗原是從一個細(xì)胞中“伸出來”的大分子，它能夠幫助免疫系統(tǒng)判斷這個細(xì)胞是有害的，還是無害的。）

該研究中，科學(xué)家們做的第一件事就是，尋找人類DIPG腫瘤表面能夠作為CAR-T細(xì)胞靶點(diǎn)的抗原。最終，Monje博士等找到了一種被稱為GD2的糖分子。在80%的病例中，DIPG腫瘤表面表達(dá)了豐富的GD2分子。而該分子的過度表達(dá)是由H3K27M突變引起的。

第二步：設(shè)計靶向GD2的CAR-T療法

確定GD2是關(guān)鍵靶點(diǎn)后，科學(xué)家們設(shè)計了一種靶向該分子的CAR-T細(xì)胞——GD2-CAR-T細(xì)胞。

在培養(yǎng)皿中的初步實(shí)驗(yàn)表明，GD2-CAR-T細(xì)胞能夠殺死攜帶H3K27M突變的DIPG細(xì)胞。同時，如果DIPG細(xì)胞被基因改造，不再表達(dá)GD2，那么，GD2-CAR-T細(xì)胞也就不再起作用了。

圖片來源：Nature

第三步：在移植了人類DIPG腫瘤的小鼠中進(jìn)行檢測

緊接著，研究小組在腦干被移植了人類DIPG腫瘤的小鼠中測試了GD2-CAR-T細(xì)胞的療效。在腫瘤被建立7-8周后，每只小鼠接受一次GD2-CAR-T細(xì)胞靜脈注射，對照組小鼠被注射的是靶向其他分子（不是GD2）的CAR-T細(xì)胞。

結(jié)果證實(shí)，GD2-CAR-T細(xì)胞能夠穿過血腦屏障，發(fā)揮抗癌作用。在接受GD2-CAR-T細(xì)胞治療的小鼠中， DIPG腫瘤在14天后無法被檢測到了。而對照組小鼠無腫瘤消退。

50天后，實(shí)驗(yàn)中的小鼠被安樂死。研究者們利用免疫染色對它們的大腦進(jìn)行分析，計算殘留的腫瘤細(xì)胞。結(jié)果顯示，接受GD2-CAR-T細(xì)胞治療的小鼠每只只有幾十個殘留癌細(xì)胞，而每只對照組小鼠仍有數(shù)以萬計的癌細(xì)胞。

需要指出的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，接受GD2-CAR-T細(xì)胞治療的小鼠中殘留的癌細(xì)胞并沒有表達(dá)GD2，所以這些癌細(xì)胞不容易受到GD2-CAR-T細(xì)胞的攻擊。

第四步：在移植其他腫瘤的小鼠模型中進(jìn)行嘗試

由于先前有研究證實(shí)，發(fā)生在兒童脊髓和丘腦中的神經(jīng)膠質(zhì)瘤也表現(xiàn)出了H3K27M突變，并表達(dá)了非常高的GD2水平，因此，該研究小組還在移植了人類脊髓和丘腦腫瘤（human spinal cord and thalamic tumors）的小鼠中測試了GD2-CAR-T療法。

結(jié)果顯示，GD2-CAR-T細(xì)胞有效清除了脊髓腫瘤，但一些攜帶丘腦腫瘤的小鼠經(jīng)CAR-T療法治療后死亡了。研究人員表示，這是因?yàn)椋庖呒?xì)胞產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致了腦腫脹，而腦腫脹發(fā)生在丘腦（一種深藏在大腦內(nèi)部的結(jié)構(gòu)）附近尤其危險。

圖片來源：網(wǎng)絡(luò)

第五步：將GD2-CAR-T療法推向人類臨床試驗(yàn)

據(jù)悉，研究小組的下一步計劃是將GD2-CAR-T療法推向人類臨床試驗(yàn)。他們將在試驗(yàn)中盡可能多的建立保障措施，以將風(fēng)險降到。“我認(rèn)為，我們很快就能在臨床試驗(yàn)中測試GD2-CAR-T療法，但我們需要非常小心的去做。” Monje博士說。

此外，由于CAR-T細(xì)胞并不能消滅所有的癌細(xì)胞，研究小組認(rèn)為，應(yīng)該將這種免疫療法與其他療法進(jìn)行聯(lián)合。目前，他們也正在開發(fā)治療DIPG的化療藥物。“我不認(rèn)為，一種治療策略就能治愈這類極具侵襲性的、致命的癌癥，但我相信，CAR-T療法會是攻克DIPG治療謎題的重要組成部分。”Monje博士如此說道。

責(zé)編：風(fēng)鈴

參考資料：

Altered Immune Cells Clear Childhood Brain Tumor: Mouse Study

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