作為藥物發(fā)展歷史上的里程碑，抗體藥物的發(fā)展已經(jīng)歷經(jīng)了四代進化：第一代為鼠源抗體；第二代為人鼠嵌合抗體和人源化抗體；第三代為全人源抗體，第四代為天然全人源抗體。
1986年首個獲批的治療性抗體藥物Muromonab-CD3(Orthoclone OKT3) ，也就是第一代抗體，由于是鼠源的，所以在人體易于產(chǎn)生異源免疫排斥反應，后來逐漸被人鼠嵌合單抗、人源化和全人源單抗所取代，市場不斷縮小，以至于生產(chǎn)商主動向美國FDA申請撤市，在2000年該單抗藥就在美國市場基本絕跡了。但其歷史地位不可小覷，該藥的獲批，標志著單抗藥時代的開始。
而相比較而言，免疫原性大大降低，安全性相當高的全人源抗體必將會成為抗體藥物的主流。值得高興的是，隨著學術界和工業(yè)界的快速發(fā)展，目前，已經(jīng)有一系列技術平臺來能夠獲得人源化程度更高的抗體藥物。
但今天小編要講的是天然全人源抗體，也就是第四代抗體。其不僅基因序列是人的，而且其親和力和特異性也是經(jīng)過人體的免疫耐受環(huán)境下選擇而成熟的。以人免疫耐受為指導進行表位選擇，理論上來說，對人體自身無免疫原性，抗體重鏈和輕鏈是天然原生配對組合。因此，在臨床應用上，將能夠限度的保證患者治療的安全性。目前，包括Xbiotech、Aridis、iRepertoire、AIMM、Humabs、Neurimmune以及中國的Trinomab的公司已經(jīng)擁有了天然全人源抗體技術。
近日，總部位于美國的生物制藥公司XBiotech宣布，其已經(jīng)獲得了瑞士生物技術公司CT Atlantic(CTA)的一項全球獨家許可。根據(jù)許可協(xié)議條款，XBiotech將使用其專有的True HumanTM(天然全人源單克隆抗體技術平臺) 制造技術，推動抗NY-ESO-1單克隆抗體12D7的開發(fā)。相應地，XBiotech已經(jīng)開始了生產(chǎn)方面的準備工作，以期能夠盡快實現(xiàn)12D7的臨床開發(fā)。
NY-ESO-1是一種常見于多種侵襲性腫瘤中的癌癥相關蛋白，是全身免疫原性的抗原之一。它在包括乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、黑色素瘤、NSCLC、肝細胞癌以及卵巢癌在內(nèi)的多種癌癥中廣泛表達，表達范圍為20-80％，因此，被認為是腫瘤免疫治療的理想靶抗原。
NY-ESO-1
腫瘤免疫治療的理想靶抗原
在此之前，醫(yī)麥客曾報道過：葛蘭素史克(GSK)與Adaptimmune Therapeutics達成合作，獲得了NY-ESO-1 SPEAR T細胞療法的獨家研發(fā)和推廣權(quán)。這家公司的獨特SPEAR(Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor)T細胞平臺能通過對T細胞的改造，靶向和摧毀包括實體瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤。值得注意的是，該療法已經(jīng)獲得了FDA授予的孤兒藥資格，適應癥為軟組織肉瘤(包括包括滑膜肉瘤、黏液樣圓形脂肪肉瘤等)。
Steven Rosenberg(圖片來源 moviespictures.org)
而美國癌癥研究所的Steven Rosenberg教授六七年前就做過TCR-T技術針對晚期滑膜肉瘤和惡性黑色素瘤的臨床研究，靶點就是NY-ESO-1。
2018年初，美國賓夕法尼亞大學宣布，正在為首次使用 CRISPR 治療癌癥的人類臨床試驗的開展做最后的準備，只要萬事俱備，項目就會全面啟動，臨床試驗主要針對多發(fā)性骨髓瘤、滑膜肉瘤與黏液樣脂肪肉瘤、黑色素瘤的患者。
為了增強治療效果，來自賓夕法尼亞大學的研究者們首先在患者體外使用基因編輯技術 CRISPR 編輯了 T 細胞中的幾個關鍵基因，使其成為無所畏懼的抗癌“戰(zhàn)士”，隨后在實驗室中培養(yǎng)增殖，最終注射回患者體內(nèi)。其中被刪除的一段序列包括PD-1，另一項“破壞”工作是針對免疫細胞的 T 細胞受體，同時，研究者們也使用慢病毒載體向 T 細胞中插入一種 T 細胞受體－NY-ESO-1，增強其對腫瘤的識別能力。
首個以NY-ESO-1為靶點
天然全人源單克隆抗體
而作為一款靶向NY-ESO-1的抗體，CT Atlantic(CTA)公司在研的12D7是通過激活細胞免疫或針對腫瘤的抗體定向免疫應答，提供了靶向晚期腫瘤的潛力。因此，12D7療法可以與其他釋放免疫系統(tǒng)以產(chǎn)生抗癌應答的療法組合。
對此，XBiotech公司總裁兼首席執(zhí)行官John Simard評論說：“12D7抗體是從人類對抗癌癥的免疫應答中分離出來的，因此它與我們的人源抗體研發(fā)管線完全符合。12D7可作為一種具有最小副作用的潛在治療方法，并且能夠安全地與其他藥物(包括檢查點抑制劑)組合使用，以幫助引導患者對其癌癥的免疫反應。”
CTA董事會成員，國家癌癥治療與研究中心(NCCCR)的醫(yī)學總監(jiān)兼首席執(zhí)行官AlexKnuth教授評論道：“我們很高興能夠有機會，借助于XBiotech的先進技術和專家指導，將NY-ESO-1特異性人源化抗體盡快轉(zhuǎn)化到臨床上去。
?關于12D7抗體
來自Alexander Knuth和Steve Rosenberg博士實驗室的研究顯示，靶向NY-ESO-1的細胞免疫可以在癌癥患者中被激活。12D7抗體直接靶向NY-ESO-1抗原且有助于指導患者對攜帶NY-ESO-1的腫瘤的細胞免疫應答。且12D7是第一個靶向NY-ESO-1的天然全人源單克隆抗體。
最初，NY-ESO-1是由紐約康奈爾大學路德維希癌癥研究所和威爾醫(yī)學院的研究人員發(fā)現(xiàn)的。有趣的是，NY-ESO-1是由性染色體X編碼的，并自由表達在多種癌癥形式中。雖然科學家們對NY-ESO-1的功能尚未完全了解，但已有相關研究表明，NY-ESO-1可能參與癌細胞的分裂。因此，在廣泛的轉(zhuǎn)移性腫瘤中發(fā)現(xiàn)NY-ESO-1的表達，其中包括約33％的膀胱癌、食道癌、腸道癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌以及皮膚癌。
另外，對癌癥患者常見的抗NY-ESO-1的天然抗體免疫，在健康個體中并不存在。天然抗體12D7被認為能夠啟動細胞免疫應答，是廣泛動員通過使用檢查點抑制劑來對抗癌癥的一種疾病對抗機制。
?關于True Human™治療性抗體
與前幾代抗體療法不同的是，XBiotech的True Human™(天然全人源單克隆抗體技術平臺)抗體衍生自未經(jīng)修飾的，對某些疾病具有天然免疫力的個體。通過跨多個疾病領域的發(fā)現(xiàn)和臨床開發(fā)，XBiotech的True Human抗體有可能利用人體的天然免疫力來提高安全性，有效性和耐受性，從而對抗疾病。
參考出處：
https://forextv.com/top-news/xbiotech-in-licenses-anti-ny-eso-1-antibody-targeting-advanced-cancer/
http://www.xbiotech.com/true-human/manufacturing-capability.php
http://ct-atlantic.com/
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