Cancer cell首次揭示lncRNA在20種癌癥中的DNA甲基化改變圖譜

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來源：生物探索

2018-04-17

近日，匹茲堡大學楊達課題組在Cancer Cell雜志上發(fā)表了最新研究論文，系統(tǒng)地揭示了20種癌癥中長非編碼RNA（lncRNA）的DNA甲基化改變圖譜。

論文題為“lncRNA Epigenetic landscape analysis identifies EPIC1 as an oncogenic lncRNA that interacts with MYC and promotes cell-cycle progression in cancer”。

研究者們進一步克隆出了一個在癌癥中通過啟動子去甲基化激活的促癌長非編碼RNA，并將其命名為EPIC1 (Epigenetically induced lncRNA 1)。研究發(fā)現(xiàn)，EPIC1的作用機制主要是通過與MYC蛋白相互作用調控MYC靶基因轉錄，從而促進腫瘤細胞的周期進程與癌癥的發(fā)生。該論文的第一作者為王澤華博士和楊波博士。

長鏈非編碼RNA（lncRNA）是一類長度超過200個核苷酸的RNA分子，來自于基因組的非編碼區(qū)域，絕大部分的lncRNA基因功能和作用機制尚不明確。近年來多項研究表明，lncRNA在許多生物學過程中起重要作用。在正常細胞中，LncRNA表達和組織特異性的主要表觀遺傳機制（包括DNA甲基化）調控。與此同時，DNA甲基化改變已被確定為腫瘤發(fā)生的重要標志。然而，人們對lncRNA基因在癌癥中的DNA甲基化改變及其在癌癥中作用仍然知之甚少。

在該項研究中，研究人員通過系統(tǒng)地分析TCGA（The Cancer Genome Atlas）中6475個腫瘤樣品的DNA甲基化水平和基因表達數(shù)據(jù)，全面解析了癌癥中受DNA甲基化調控的lncRNA，進而篩選出了1006個在各種癌癥中受DNA去甲基化水平調控并高表達的lncRNA。研究者們推測，如果一些lncRNA啟動子去甲基化在腫瘤中反復出現(xiàn)，它們可能對腫瘤的發(fā)生和發(fā)展起重要作用。事實上，在本研究鑒定的lncRNAs中，包括許多已知的與癌癥相關的lncRNA，例如KCNQ1OT1，MEG3，MINCR，HOTAIR和WT1-AS等。

有趣的是，lncRNA基因甲基化分析結果表明，在癌癥中改變頻率的卻是一個功能未知的lncRNA，研究人員把這個基因克隆出來并命名為EPIC1。對EPIC1的進一步研究發(fā)現(xiàn)，它在各種癌癥中都高表達，并與病人預后顯著相關。在體外和動物實驗中，EPIC1均能促進腫瘤細胞的生長。作用機制上，EPIC1可以通過它的129-283 nt 區(qū)域與MYC蛋白相互作用，共同調控MYC靶基因的轉錄，從而促進腫瘤細胞周期進程。

MYC是能夠促進癌癥發(fā)生和發(fā)展的重要致癌基因之一。作為致癌基因，MYC可以通過多種機制在癌細胞中被激活。染色體重排被認為是MYC最常見的激活方式。其他MYC激活機制包括轉錄調控，mRNA的穩(wěn)定性和蛋白質水平調控。然而，關于lncRNA是否能夠激活MYC尤其是MYC轉錄功能的信息還未見報道。EPIC1是目前已知的能通過與MYC相互作用來調控其轉錄功能的唯一一個促癌長鏈非編碼RNA。

這一研究發(fā)現(xiàn)拓展了人們對MYC激活癌癥發(fā)生機制的認識，并為靶向MYC的癌癥治療研發(fā)提供了新的方向。同時，這項研究還通過生物信息學分析在20種癌癥中建立了健全的lncRNA甲基化改變圖譜，為日后研究這些功能未知的lncRNA基因鋪平了道路。

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