RNAi療法顯著降低乙肝表面抗原有望攻克慢性乙肝

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來(lái)源：藥明康德

2018-04-13

日前，Arrowead Pharmaceuticals公司在歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（European Association for the Study of the Liver，EASL）2018年國(guó)際肝臟大會(huì)（The International Liver Congress 2018）上發(fā)布了該公司治療乙型肝炎病毒（HBV）感染的RNAi療法ARC-520的臨床試驗(yàn)結(jié)果。數(shù)據(jù)表明，ARC-520與治療乙肝的標(biāo)準(zhǔn)療法相結(jié)合，可以顯著降低并且長(zhǎng)期抑制患者的乙肝表面抗原水平（HBsAg）。

慢性乙肝病毒感染是世界上最常見(jiàn)的嚴(yán)重肝臟感染，在世界范圍內(nèi)有4億名患者。雖然很多慢性乙肝患者沒(méi)有明顯癥狀，但是他們?nèi)匀粫?huì)生成高水平的病毒DNA和抗原。長(zhǎng)期持續(xù)的抗原表達(dá)會(huì)導(dǎo)致炎癥和細(xì)胞壞死，從而引發(fā)肝硬化和肝癌。乙肝是80%原發(fā)性肝癌的原因。

目前對(duì)慢性乙肝的標(biāo)準(zhǔn)療法為口服核苷酸/核苷類似物（nucleotide/nucleoside analogs，NUCs）或干擾素注射。NUCs雖然耐受性很好，但是患者如果停止服藥，病毒復(fù)制會(huì)迅速再度升高，這意味著他們需要一生都服用藥物。開發(fā)出能夠在一次治療后長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制的創(chuàng)新療法是患者和研究人員的共同期望和目標(biāo)。

Arrowhead公司開發(fā)的ARC-520療法是一種利用RNAi技術(shù)治療慢性乙肝的創(chuàng)新療法。ARC-520能夠靶向HBV在肝細(xì)胞中形成的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）產(chǎn)生的mRNA，從而降解病毒mRNA，減少病毒復(fù)制的可能。

▲RNAi是指一種天然的細(xì)胞機(jī)制，稱為RNAi的短寡核苷酸分子觸發(fā)沉默基因表達(dá)并調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。（圖片來(lái)源：Arrowead Pharmaceuticals官方網(wǎng)站）

這次公布的數(shù)據(jù)來(lái)自名為Heparc-2001的多劑量延伸臨床試驗(yàn)。在這項(xiàng)研究中，8名慢性乙肝患者（5名HBeAg陰性，3名HBeAg陽(yáng)性）在每日接受標(biāo)準(zhǔn)療法entecavir（ETV）的同時(shí)，每隔4周接受劑量為4毫克/公斤體重的ARC-520注射。有的患者最多接受了9次ARC-520治療。患者在接受最后一次ARC-520治療之后繼續(xù)使用ETV。研究人員定期檢查他們體內(nèi)乙肝病毒DNA、RNA和抗原水平。在ARC-520治療停止后，這些參數(shù)被追蹤檢查了12個(gè)月。

試驗(yàn)結(jié)果表明：

1）ARC-520療法在一名HBeAg陰性患者中完全清除了血液中的HBsAg

2）一次ARC-520治療與ETV結(jié)合能夠?qū)⒔档虷BsAg的效果維持44周

3）多次ARC-520治療能夠進(jìn)一步降低HBsAg水平，最多能夠?qū)BsAg水平降低5.3log10

4）ARC-520療法在2名HBeAg陽(yáng)性和2名HBeAg陰性患者身上激發(fā)持續(xù)的宿主免疫反應(yīng)，這同時(shí)造成患者ALT水平輕度升高

ARC-520療法在患者中引發(fā)的副作用都屬于輕度副作用，最常見(jiàn)的副作用為低燒和輕度類似流感的癥狀。

治愈慢性乙肝的關(guān)鍵在于引發(fā)持續(xù)的宿主反應(yīng)，而這項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果表明，ARC-520療法在治療終止之后仍然可以維持對(duì)HBV的療效，這意味著基于RNAi技術(shù)的ARC-520療法能夠激發(fā)持續(xù)性的利于控制HBV的宿主反應(yīng)。

ARC-520療法是Arrowhead公司的上一代抗乙肝病毒療法。目前，該公司治療慢性乙肝的最新療法ARO-HBV正在臨床1/2期試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)。ARO-HBV使用該公司獨(dú)創(chuàng)的靶向RNAi分子技術(shù)（Targeted RNAi Molecule，TRiM），而且它能夠靶向HBV在肝臟細(xì)胞中表達(dá)的所有類型的mRNA。有理由相信，ARO-HBV在臨床試驗(yàn)中將會(huì)有比ARC-520更出色的表現(xiàn)。

我們對(duì)這些新療法的后續(xù)進(jìn)展拭目以待，希望人類離攻克乙肝越來(lái)越近。

參考資料：

[1] Arrowhead Pharmaceuticals Presents ARC-520 Clinical Data at The International LiverCongress™

[2] Arrowhead Pharmaceuticals官網(wǎng)

[3] RNA interference therapy with ARC-520 Injection results in long term off-therapy antigen reductions in treatment na?ve, HBeAg positive and negative patients with chronic HBV

[4] Arrowhead Presents ARC-520 and ARC-521 Clinical Data at The International LiverCongress™

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