關于艾滋病治療及新藥研發(fā)的進展，您想知道的都在這里！

       HIV是引發(fā)艾滋病的元兇，曾經(jīng)人們“談艾色變”，但是隨著對HIV認識的加深以及抗HIV感染藥物的研發(fā)，艾滋病已從一個令人恐懼的疾病變?yōu)榭梢钥刂频穆圆?。不過，由于不能徹底地清除人免疫缺陷病毒病毒，長期抗病毒治療仍需面對藥物的毒副作用、耐藥病毒產(chǎn)生和傳播、患者依從性差以及每日口服藥物不便利性等棘手的問題。近期出版的《藥學進展》“聚焦抗艾滋病藥物研發(fā)”專題，刊載了四篇頗具特色的綜述——《艾滋病抗病毒治療及藥物研究進展》、《抗HIV 天然產(chǎn)物研究進展》、《HIV 進入抑制劑研究進展》、《HIV-1 基因治療研究進展》，從不同角度總結現(xiàn)今艾滋病治療與新藥研發(fā)的進展。我們很榮幸地邀請到國家“千人計劃”專家、前沿生物藥業(yè)（南京）股份有限公司董事長謝東博士為專題點評。

       前沿生物由“海歸”資深科學家創(chuàng)立于2002年，是一家立足中國、面向全球市場的創(chuàng)新型生物制藥企業(yè)，專注于研發(fā)、生產(chǎn)和銷售新藥產(chǎn)品，以滿足重大臨床需求、治病救人、提高人類生活品質?，F(xiàn)階段重點專注于艾滋病抗病毒治療和疼痛等重要治療領域創(chuàng)新藥物的研發(fā)和推廣。歷經(jīng)十幾年的磨礪和積累，前沿生物已擁有具全球知識產(chǎn)權的長效多肽藥物研發(fā)平臺和多個在研產(chǎn)品，包括具備國際市場競爭力的國家一類抗艾滋病新藥艾博韋泰。現(xiàn)分享姚成博士的《艾滋病抗病毒治療及藥物研究進展》。

       正文

       艾滋病抗病毒治療及藥物研究進展

       （前沿生物藥業(yè)（南京）股份有限公司，江蘇 南京210012）

       [摘要] 獲得性免疫缺陷綜合征，又稱“艾滋病”，是由人免疫缺陷病毒感染引起的全球流行的傳染性疾病?？鼓孓D錄病毒治療已經(jīng)取得了顯著的臨床療效，但由于不能徹底地清除人免疫缺陷病毒，長期抗病毒治療需要面對藥物的毒副作用、耐藥病毒產(chǎn)生和傳播、患者依從性差以及每日口服藥物不便利性等問題。在目前無**和治愈技術情況下，隨著治療人群迅速擴大、患者壽命及治療時間顯著延長，臨床上對艾滋病新藥、新技術有持續(xù)需求。復方單片制劑、長效注射藥物、廣譜中和抗體介導的免疫治療、全新作用機制藥物以及預防性**，將是艾滋病防控突破目前瓶頸的關鍵。綜述了艾滋病抗病毒治療及相關新藥的研究進展。

       [關鍵詞]人免疫缺陷病毒；獲得性免疫缺陷綜合征；抗逆轉錄病毒治療；新藥研發(fā)

       獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS），又稱“艾滋病”，是由人免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的全球流行的傳染性疾病。自1983 年人類首次發(fā)現(xiàn)HIV，迄今已有近4 000 萬人因感染HIV 以及艾滋病引發(fā)的相關疾病而死亡。聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署（UNAIDS）最新信息顯示，全球HIV 感染者現(xiàn)有3 670 萬，2016 年全球新發(fā)感染人數(shù)為180 萬，約100 萬人死于AIDS 相關疾病。

       20 世紀90 年代中期，美國FDA 批準非核苷類逆轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑進入臨床使用，開啟了聯(lián)合抗逆轉錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART）的時代。截至2016 年，全球共有1 950 萬HIV 感染者接受ART，包括54% 的成人感染者和43% 的兒童感染者。2000—2016 年期間，HIV 新發(fā)感染人數(shù)下降了39%，與艾滋病相關的死亡人數(shù)下降了1/3，約1310 萬人因接受ART 而獲救。然而，由于ART 無法徹底清除HIV 病毒，長期每日口服多種藥物，藥物不良反應、病毒耐藥以及患者依從性不能保證等問題，艾滋病的治療依然存在重大的臨床需求。

       FDA 在1987 年批準了首個核苷類逆轉錄酶抑制劑（NRTIs）齊多夫定（AZT）。迄今為止，已有29 個抗病毒 藥物和多個復方制劑上市。根據(jù)藥物作用靶點的不同，這些抗病毒 藥物主要分為6 大類：NRTIs、非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTIs）、整合酶抑制劑（INSTIs）、蛋白酶抑制劑（PIs）、融合抑制劑（FIs）和CCR5 受體拮抗劑，后兩者均屬于進入抑制劑（EIs）。本文對抗逆轉錄病毒 藥物的研發(fā)歷程予以回顧，并對抗HIV 新藥研發(fā)策略及全球新進展進行綜述。

       1 抗病毒治療及藥物研發(fā)

       1.1 “發(fā)現(xiàn)即治療”的全球共識

       抗逆轉錄病毒治療以維持病毒學抑制、預防病毒傳播、減少艾滋病相關疾病、改善生活質量以及延長患者壽命的目標為核心。臨床研究表明，HIV 感染早期即開展ART，可以盡早抑制病毒的復制、恢復CD4 細胞正常水平、保護機體免疫功能、降低艾滋病相關疾病的發(fā)生率、延緩疾病的進程。HIV 陽性患者接受ART 可以減少病毒傳播，有效率達96%，這一概念被稱為“治療即預防”。使用恩曲他濱（FTC）/ 富馬酸替諾福韋酯（TDF）對HIV 陰性人群進行暴露前預防，降低HIV 感染的有效率達到92% 。

       基于大量的臨床研究結果，世界衛(wèi)生組織（WHO）在2015 年的指南中提出了全員治療概念，即對全部HIV 陽性感染者進行抗病毒治療。2016 年美國衛(wèi)生與人類服務部（DHHS）提出，不論CD4 細胞計數(shù)為多少，所有HIV 感染者及艾滋病患者均應盡快開始ART 。2015 年我國修訂的《艾滋病診療指南第三版》的初始治療方案中，推薦對CD4 細胞計數(shù)在每微升350~500個的感染者“建議治療”，對CD4 細胞計數(shù)高于每微升500 個的感染者“考慮治療”。2016 年6 月，國家衛(wèi)計委發(fā)布的《關于調整艾滋病免費抗病毒治療標準的通知》再次明確了“發(fā)現(xiàn)即治療”的原則，建議“對所有艾滋病病毒感染者和患者均實施抗病毒治療”。

       由于不同國家和地區(qū)的經(jīng)濟、社會和醫(yī)療事業(yè)發(fā)展不平衡，并不是所有國家和地區(qū)都能實現(xiàn)全員治療。不同國家和地區(qū)推薦的一線優(yōu)選治療方案也有所差別，DHHS 和歐洲艾滋病臨床學會（EACS）指南類似，均為INSTIs 或PIs+2 NRTIs，EACS 還增加了一種利匹韋林（rilpivirine，RPV）/FTC/TDF 方案。WHO 考慮到更廣大的發(fā)展中國家藥物的可及性，推薦的優(yōu)選方案仍然為NNRTIs+2 NRTIs 。2015 年我國最新的指南推薦的初始治療方案為NNRTI 或利托那韋（RTV，亦簡稱r）增強的蛋白酶抑制劑（PI/r）或拉替拉韋（RAL）+2 NRTIs 。

       1.2 固定劑量復方制劑

       固定劑量復方制劑（fixed-dose combination，F(xiàn)DC）是將多種抗病毒 藥物制成單一片劑，可防止AIDS 患者因每日服藥數(shù)量及次數(shù)過多而漏服或者誤服，提高其服藥依從性。2007 — 2017 年間FDA 共批準了15 個復方制劑，包括：1）基于NRTI 的復方制劑；2）基于NNRTI 的復方制劑；3）基于PI 的復方制劑；4）基于INSTI 的復方制劑。其中，包含完整的治療藥物組合、可以作為單一片劑（single tablet regimen，STR） 用于治療的FDC 有7 個， 分別是Atripla、Complera（RPV/FTC/TDF）、Stribild、Triumeq、Genvoya、Odefsey（RPV/FTC/TAF）和2017 年最新批準用于維持治療的兩藥組合片劑JULUCA（DTG/RPV）。Stribild、Genvoya、Triumeq 和Complera 是DHHS 和EACS 推薦的一線優(yōu)選方案，Atripla 是WHO 推薦的一線優(yōu)選方案。

       1.3 簡化的兩藥治療方案

       目前為止，所有優(yōu)先推薦的ART 一線方案均是3個藥物的組合，由2 個NRTIs 作為骨架，加上1 個其他類的第3 個藥物，如NNRTI、PI、INSTI 或EI。在臨床實際應用中，不同國家和地區(qū)、不同人群依然面臨著治療費用、藥物可及性的挑戰(zhàn)。安全性和用藥依從性在長期的藥物聯(lián)合治療中也備受關注。臨床和制藥界一直在探索更為簡單的治療方案，在保證治療效果的基礎上，采用適當?shù)膬伤幗M合方案來減少藥物毒副作用，提高用藥的方便性和依從性。早期的兩藥組合方案在有效性和安全性上沒有獲得足夠的數(shù)據(jù)支持。近年來，隨著市場上療效和安全性更好的抗逆轉錄病毒新藥的出現(xiàn)，兩藥治療方案的探索和開發(fā)已經(jīng)取得了可喜的進展。

       研究者探索了兩藥簡化方案用于初治人群的可行性。PROGRESS 試驗評價了洛匹那韋/ 利托那韋（LPV/r）+ RAL（n=101） 和LPV/r+TDF/FTC（n=105） 在一線治療中的有效性和安全性，分別有83.2% 和84.8% 患者在治療48 周時檢測不到病毒，兩組的不良反應發(fā)生率相似，LPV/r+RAL 兩藥組合不劣于三聯(lián)療法。BADAR 試驗顯示，達蘆那韋/利托那韋（DRV/r）+RAL（n=42）作為一線治療的療效顯著低于三聯(lián)藥物組合DRV/r+TDF/FTC（n=43），分別有62.5% 和83.7% 的患者在48 周時檢測不到病毒。然后，另一個大樣本試驗NEAT 顯示了不同的結果，DRV/r+RAL（n=401）和DRV/r+TDF/FTC（n=404）治療2 年后的失敗率分別為19% 和15%，兩組的不良反應發(fā)生率類似，DRV/r+RAL 兩藥組合不劣于三聯(lián)療法。分層分析顯示，在基線高病毒載量和低CD4 細胞人群，DRV/r+RAL 兩藥組合的有效率更低，同時更容易產(chǎn)生耐藥。

       除了用于一線初治人群，研究者也在不斷探索兩藥簡化方案對已獲得病毒學抑制人群維持治療的可行性。意大利的ATLAS-M 試驗入組266 例已獲病毒學抑制的HIV-1 感染者，各接受阿扎那韋/利托那韋（ATV/r）+3TC 或ATV/r +2 NRTIs 治療48 周，分別有89.5% 和79.7% 受試者檢測不到病毒。在KITE 研究中，60 名獲得病毒學抑制的HIV-1 感染者隨機接受LPV/r+RAL 治療或繼續(xù)原先的三藥方案。治療48周后兩組分別有92% 和88% 的患者維持病毒學抑制。兩組均未見發(fā)生嚴重不良事件。對21 個臨床隨機試驗的4 821 個受試者進行的meta 分析顯示，盡管總體上會增加耐藥發(fā)生的風險，一些兩藥組合用于某些特定人群是安全、有效并且獲益的。2015 年WHO 指南已將LPV/r+RAL 二藥組合納入二線治療的備選方案。FDA 最新批準了DTG 和RPV 的單一片劑Juluca，用于已獲得病毒學抑制的HIV-1 感染者的維持治療。其Ⅲ期臨床SWORD-1 和SWORD-2 顯示，1 024 例已獲得病毒學抑制的HIV-1 感染者按1 : 1 隨機分配至DTG/RPV 組或維持當前三聯(lián)藥物治療，48 周時兩組中均有95% 的患者血漿檢測不到病毒（HIV-1 RNA ＜ 50 拷貝/mL），DTG/RPV 兩藥組合不劣于傳統(tǒng)的三聯(lián)療法。

       簡化的兩藥治療方案可以節(jié)省治療費用，提高用藥依從性，提高患者的生活質量，減少不良反應和藥物負擔，對某些特定人群不失為一種安全有效的選擇。

       1.4 長效注射藥物

       隨著ART 在臨床上的應用和推廣，艾滋病已經(jīng)轉變?yōu)橐粋€需要終身治療的慢性疾病。目前已批準的藥物均需每日服藥，且部分藥物需每日服用2 或3 次，給藥頻率較高，多種藥物同時服用將導致藥物-藥物和藥物-食物的相互作用，長期治療也不可避免地帶來毒副作用和產(chǎn)生耐藥病毒。除此之外，服藥依從性也是嚴重問題。在接受了多年每日ART 后，許多患者出現(xiàn)治療疲勞，僅有不到2/3 的患者能夠保持獲得病毒學抑制所需要的90% 的服藥依從性。類似地，盡管WHO 推薦ART 用于暴露前預防，然而，臨床試驗顯示暴露前預防的用藥依從性并不太好，存在較大的變化幅度（28% ~ 98%）。當涉及**疾病、藥物濫用、經(jīng)濟狀況受限、歧視、社會支持差以及治療方案復雜、藥片過多這些合并因素時，長期每天服藥的依從性更加成為HIV 感染者和艾滋病患者的巨大挑戰(zhàn)。當服藥依從性不足時，藥物暴露水平將不能夠有效抑制HIV 病毒的復制，從而增加了耐藥病毒產(chǎn)生的可能性。

       長效藥物或緩釋制劑可為艾滋病的治療和預防提供新選擇，作為一種新策略解決患者依從性差和治療疲勞的問題。長效藥物的定義及最適給藥頻率尚未取得共識，但可以肯定的是，這些藥物都有較長的半衰期，實現(xiàn)方式可以是緩釋制劑、藥物本身具有較長的半衰期、或是代謝產(chǎn)物具有生物活性。

       當前，尚沒有長效抗HIV 藥物獲批準上市，但一系列長效注射藥物已進入了后期臨床研發(fā)階段，下文將介紹非核苷類逆轉錄酶抑制劑RPV-LA、整合酶抑制劑Cabotegravir（CAB）、融合抑制劑艾博韋泰（albuvirtide，ABT）、廣譜中和抗體（broadlyneutralizingantibodies，bNAbs）3BNC117 等長效藥物。這些長效注射藥物的上市，尤其是由多個長效藥物組成的聯(lián)合給藥方案將為艾滋病的治療帶來又一次的革命性變革，取代每日口服藥物的治療。

       1.5 新作用機制藥物

       HIV 屬于逆轉錄病毒，復制快，每天可產(chǎn)生數(shù)百億新的病毒顆粒。HIV 的變異頻率非常高，這是因為逆轉錄酶缺乏校正修復功能。HIV 耐藥可以在接受抗病毒 藥物治療的過程中產(chǎn)生（獲得性耐藥），也可以是耐藥病毒傳播到未感染的個體（傳播性耐藥）。隨著暴露前預防和“發(fā)現(xiàn)即治療”的實施，以及ART 在中、低收入國家的普遍推廣，因抗病毒 藥物廣泛、長期疊加應用而導致的獲得性耐藥和傳播性耐藥，尤其是NNRTIs 耐藥的發(fā)生率顯著增加。研究證實，超過150 個已知的突變與HIV 耐藥有關，抗逆轉錄病毒治療6 年的累積耐藥性預計可達到27% 。目前在臨床上使用的所有藥物中，均出現(xiàn)了病毒的耐藥性進化現(xiàn)象，甚至包括最新的整合酶抑制劑DTG，其治療失敗的受試者也不可避免地產(chǎn)生了耐藥病毒。交叉耐藥和多重耐藥發(fā)生率日益增加，進一步又限制了同類藥物中其他品種的使用。

       長期的抗病毒治療對藥物的安全性和耐藥屏障提出了更高的要求，已發(fā)生耐藥及缺乏耐受性的患者也需要有更多的藥物選擇。發(fā)現(xiàn)和鑒定新的HIV 藥物靶點，探索新的作用機制，研發(fā)更多安全、有效、耐受性良好的新藥物，為患者提供更多的給藥方案，特別是為多重耐藥患者提供新的藥物選擇，將是未來抗HIV藥物研發(fā)的一個重要方向。近10 年來，整合酶抑制劑和復方固定劑量藥物的研發(fā)取得極大的成功，盡管尚沒有全新作用機制的抗HIV 藥物問世，制藥企業(yè)一直在不斷地積極探索，一系列創(chuàng)新藥物已經(jīng)進入臨床后期開發(fā)階段，包括下文將介紹的黏附抑制劑（AIs）fostemsavir、成熟抑制劑（MIs）BMS-955176、廣譜中和抗體3BNC117 和新一代融合抑制劑ABT 等。預計在不遠的將來，多個創(chuàng)新藥物將獲得批準，豐富抗病毒 藥物管線。

       2 抗逆轉錄病毒 藥物研發(fā)進展及在研新藥

       盡管目前可用的抗逆轉錄病毒 藥物數(shù)量不斷增加，但仍然存在著使用不方便、耐受性差、毒副作用大、容易耐藥以及無法清除病毒庫等缺點，開發(fā)具有新的作用機制的藥物具有重大的需求和意義。已有的各大類藥物均有正處于研發(fā)階段的新藥，其中不乏具有全新作用機制的藥物，部分已進入后期臨床研究階段。針對現(xiàn)有藥物的劣勢，研發(fā)的新方向主要是單片復方制劑、長效注射劑、廣譜中和抗體及免疫治療等。長效注射劑和單片復方制劑可減少給藥頻率和用量，提高依從性和耐受性；廣譜中和抗體毒副作用小，可以延遲病毒反彈，激活免疫應答，發(fā)揮體液免疫功能。表1 總結了正在后期臨床研發(fā)階段的各類抗HIV 新藥。

       2.1 核苷類逆轉錄酶抑制劑

       NRTIs 是最先被批準的一類抗HIV 藥物，通過與逆轉錄酶競爭性結合，抑制HIV 雙鏈DNA 合成，從而阻止病毒復制。FDA 迄今批準了9 個NRTIs。早期上市的AZT、去羥肌苷（ddI）和司他夫定（d4T）等，由于較嚴重的線粒體**反應，現(xiàn)已使用較少或不再使用。3TC、FTC、ABC 和TDF 目前仍在臨床廣泛應用。長期用藥的不良反應依然是NRTIs 的主要問題，例如ABC 可引起藥物超敏反應，TDF 可造成腎功能障礙和骨代謝異常。TAF 是一種新型的TDF 前體藥物，其起效血漿濃度低于TDF，臨床上可以給予較低劑量，TAF（10、25 mg）/FTC（200 mg）與TDF（300 mg）/FTC（200 mg）顯示了相似的抗病毒活性，從而顯著改善TDF 所致的腎小球濾過率降低和骨礦物質密度降低的不良反應。2015—2016 年，多個含有TAF 的復方制劑已獲得FDA 批準上市，包括Genvya（EVG/COBI/FTC/TAF）、Odefsey（RPV/FTC/TAF）、Descovy（FTC/TAF）。TAF 長期、大樣本量使用的安全性還有待觀察，制藥領域仍然在積極開發(fā)新型NRTIs 藥物。

       2.1.1 MK-8591

       MK-8591 是一種NRTI。MK-8591 與其他NRTIs 不同之處在于它保留了3'-羥基基團，作為易位抑制劑引起無效的鏈伸長。MK-8591 對HIV-1 和HIV-2 均有活性，包括含NRTI 突變K65R 和Q151M 的病毒。體外試驗顯示出強大的抗病毒活性，半數(shù)有效濃度（EC50）為0.2 nmol · L-1。在猴子模型中，MK-8591磷酸化代謝物的細胞內(nèi)半衰期約為50 h，顯示了每周1次的給藥潛力。Ⅰ期臨床試驗結果顯示，單次給藥可抑制病毒復制7 ~ 10 d，0.5 ~ 30 mg MK-8591耐受性良好，僅有少量輕中度不良反應發(fā)生。給藥后7 d，MK-8591 0.5mg 和10 mg 組病毒載量平均下降1.18 log10 拷貝/mL（0.95 ~ 1.46）和1.67 log10 拷貝/mL（1.47 ~ 1.87），30mg 組給藥10 d 病毒載量平均下降1.57 log10 拷貝/mL（1.34 ~ 1.85）。評價MK-8591 與DOR 和3TC 聯(lián)用在初治HIV 感染者中的耐受性、抗病毒活性和藥動學的Ⅱ期臨床試驗（NCT03272347）正在進行中。

       2.1.2 Festinavir

       Festinavir 是一種新型NRTI， 它是與d4T 相似的胸苷結構類似物。體外研究顯示，festinavir 能抑制宿主DNA 合成，而不影響線粒體功能，具有較高的安全性。多數(shù)攜帶M41L、D67N 和K103N 耐藥突變（無論是否有M184V 突變）的病毒對festinavir 的敏感性降低，但攜帶Q151M 和K56R 突變的多重耐藥病毒對festinavir 則是輕度超敏。Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結果顯示，已接受過ART 治療的HIV-1 感染者接受festinavir 100 ~ 600 mg 單藥治療10 d，病毒載量降低的中位數(shù)顯著高于安慰劑組。Ⅱ期臨床劑量探索研究正在進行中，將比較festinavir+3TC +EFV 和TDF+3TC+EFV 兩組治療48 周的有效性和安全性。

       2.2 非核苷類逆轉錄酶抑制劑

       NNRTIs 直接與逆轉錄酶活性位點結合，降低酶活性，從而抑制病毒復制。奈韋拉平（NVP）、地拉韋啶（DEL）和EFV 是FDA 批準的第1 代NNRTIs，依曲韋林（ETR）和RPV 是第2 代NNRTIs。NNRTIs 具有很強的抗病毒活性，但其臨床應用受到不良反應、藥物相互作用和耐藥屏障較低的限制。NNRTIs 通過CYP450 代謝，主要不良反應包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）癥狀、肝**、皮疹、抑郁、失眠、躁狂等**障礙等。NNRTIs 的耐藥屏障較低，容易產(chǎn)生交叉耐藥，是目前耐藥率的一類抗HIV 藥物。盡管存在以上缺陷，NNRTIs 仍然是WHO 推薦的初始治療藥物，與2 種NRTIs 組成聯(lián)合抗病毒治療方案。2011 年FDA 批準的RPV 具有較高的抗病毒活性，半衰期更長，不良反應較輕，耐藥屏障相對較高，但限制應用于病毒載量低于100 000 拷貝/mL 的患者。一些預期在療效、安全性、耐藥屏障方面更好的NNRTIs 先導化合物和試驗藥物也在開發(fā)之中。

       2.2.1 Doravirine

       DOR 是新一代NNRTI。臨床前體外試驗顯示，DOR 具有很強的抗HIV-1 活性和獨特的耐藥特征，與其他NNRTIs 之間的交叉耐藥有限。DOR對常見的K103N、Y181C、G190A、E101K、E138K和K103N/Y181C 耐藥突變病毒具有抗病毒活性，而使用DOR 進行體外耐藥病毒培養(yǎng)，選擇出的耐藥突變?yōu)閂106A、F227L 和L234I，不同于其他NNRTIs引起的突變。與其他NNRTIs 相比，DOR 具有每日服藥1 次、不抑制或誘導CYP450 酶、沒有顯著的食物影響等特征。

       Ⅱ期臨床試驗結果表明，DOR+FTC/TDF 與EFV+FTC/TDF 的臨床療效相似。在第1 部分劑量篩選階段，患者被隨機給予25、50、100 或200 mgDOR 或600 mg EFV 治療。在第24 周時，所有接受DOR 的患者都將劑量調整為100 mg。治療48 周，DOR 組77.8%（84/108）患者HIV-1 RNA ＜ 40 拷貝/mL，而EFV 組為78.7%（85/108）。2017 年法國巴黎HIV 科學國際大會（IAS 2017）報告了在初治HIV-1感染者中開展的Ⅲ期臨床試驗DRIVE-AHEAD 的結果，相較于EFV/FTC/TDF 固定劑量復方，每日1 次的DOR/3TC/TDF 的固定劑量復方片劑達到了主要的非劣性療效終點。治療48 周，DOR/3TC/TDF 組有84.3%（307/364）的受試者HIV-1 RNA ＜ 50 拷貝/mL，而EFV/FTC/TDF 對照組這一比例為80.8%（294/364），相差3.5%，95%CI（-2.0，9.0）。DOR 組中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應眩暈、睡眠障礙和感覺異常的發(fā)生率均顯著低于EFV 組，具有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.001，P ＜ 0.001和P=0.033）。

       2.2.2 Rilpivirine-LA

       RPV 是已上市的第2 代NNRTI，具有相對良好的安全性和高耐藥屏障。RPV 每日1 次給藥的口服制劑已經(jīng)使用數(shù)年。近年來，研究人員正在開發(fā)RPV 長效注射制劑（RVP-LA），其為晶體納米混懸劑。RPV-LA 肌肉注射給藥后6 ~ 8 d 內(nèi)達到血藥濃度峰值，消除半衰期為44 ~ 61 d，18 個月后仍然能在血漿和女性生殖液中檢測到藥物，但低于有效治療濃度。RPV 整體暴露量與性別和體重指數(shù)（BMI）有關，女性的峰值血漿濃度比男性低大約30%，并且BMI 每增加1 kg · m-2，峰值血漿濃度大約下降2.3%，BMI 高于25 kg · m-2 的女性可能出現(xiàn)低峰值濃度的風險。研究者未觀察到性別或BMI 對于服藥28 d 后藥物血漿濃度的影響。

       2.3 蛋白酶抑制劑

       PIs 通過抑制蛋白酶的水解活性，阻止病毒前蛋白的裂解和形成成熟的感染性病毒粒子。迄今為止，F(xiàn)DA批準了10 個PIs。第2 代PIs LPV、ATV 和DRV 與藥代增效劑RTV 聯(lián)合使用，均顯示較好的臨床療效。PIs具有較強的抗病毒活性和較高的耐藥屏障，但存在特異性不良反應，包括血脂異常、胰島素抵抗、高血糖、脂肪代謝障礙。此外，PIs 主要經(jīng)P450 酶代謝，是CYP3A4 的抑制劑，藥物相互作用較為常見，還可能增加HIV 陽性的血友病患者的出血風險。因此，隨著長期用藥帶來越來越多的交叉耐藥、顯著的藥物相互作用和不良反應，也需要開發(fā)新的PIs 以滿足臨床需求。

       2.3.1 TMC310911

       TMC310911 是新一代的PI。體外試驗顯示，TMC310911 對多種HIV-1 臨床分離株及耐藥株具有抗病毒活性。與DRV 或LPV 相比，TMC310911 可以減少耐藥毒株的產(chǎn)生，降低病毒突變的發(fā)生率，表明TMC310911 比現(xiàn)有其他PIs 具有更高的耐藥屏障。臨床Ⅰ~Ⅱa 期試驗結果顯示，TMC310911 的安全性和耐受性良好。除了胃腸道不良反應外，接受TMC310911 治療的健康受試者中未見嚴重并發(fā)癥。TMC310911 具有線性藥動學特征，且與RTV 聯(lián)用可提高其生物利用度。Ⅱa 期臨床試驗顯示，TMC310911 與RTV 聯(lián)用在初治HIV-1 感染者中顯示出強效的抗病毒活性，治療2 周后血漿HIV-1 RNA 降低超過1.5 log10 拷貝/mL，且在所有治療劑量下安全性良好。基于Ⅱa 期試驗數(shù)據(jù)，目前研究者正在開展進一步的臨床研究（NCT00838162）。

       2.3.2Darunavir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir Alafenamide

       DRV 800 mg/COBI 150 mg/ FTC200 mg/TAF 10mg 是一個以PI 為核心的復方單一片劑，每日1 次口服給藥，目前正在進行Ⅲ期臨床試驗和生物等效性研究。如果被批準，這將是第1 個包含PI 的STR。在一項多中心、隨機、雙盲、陽性對照的Ⅱ期臨床試驗中，研究人員比較了每日1 次DRV 800 mg/COBI 150 mg/FTC200 mg/TAF 300 mg（基于TAF 方案）與DRV 800mg+COBI 150 mg+ FTC 200 mg/TDF 300 mg（基于TDF方案）在153 例初始治療且腎小球濾過率（eGFR）不低于70 mL · min-1 的HIV-1 成年感染者中的有效性和安全性。試驗達到非劣效臨床終點，在48 周時，基于TAF 方案的病毒學抑制率是76.7%，而基于TDF 方案的病毒學抑制率是84.0%。在48 周時，TAF 和TDF 組分別各有36 例受試者病毒學治療失敗，但沒有產(chǎn)生耐藥。在第48 周，TAF 組顯示了更好的腎 臟和骨骼安全性。TAF 組和TDF 組血清肌酐（SCr）的平均變化分別為0.6與0.9 mg · L-1（P=0.053），髖骨密度（BMD）的變化百分比為-0.84% 和-3.82%（P ＜ 0.001），脊柱骨密度（BMD）的變化百分比為-1.57% 和-3.62%（P=0.003）。與目前首選初治藥物DRV/r 相比，該新配方STR 可以減少藥物負擔，改善腎 臟和骨骼的安全性。

       2.4 整合酶抑制劑

       INSTIs 又稱整合酶鏈轉移反應抑制劑，通過競爭性結合整合酶的活化位點，抑制病毒cDNA 整合入宿主基因組的鏈轉移環(huán)節(jié)，從而阻斷HIV 病毒復制。FDA 相繼批準了3 個INSTIs——RAL、EVG 和DTG，分別于2007、2012 和2013 年上市。INSTIs 抗病毒療效顯著，可以快速降低HIV RNA，且一般都有很好的耐受性，已成為發(fā)達國家一線治療方案的首選藥物。其中EVG 與增效劑COBI 聯(lián)合使用可增強抗病毒療效。第1 代INSTIs 的RAL 和EVG 耐藥屏障較低，1 ~ 2 個突變即降低了病毒對RAL 和EVG 的敏感性，且RAL與EVG 存在較高的交叉耐藥性。第2 代INSTIs 的DTG 有較高的耐藥屏障，對約90% 的RAL 和EVG 耐藥病毒仍然有效，自2013 年上市以來得到廣泛應用，已被DHHS 推薦為一線治療藥物。近年來，已出現(xiàn)DTG 病毒學治療失敗的病例報道，發(fā)現(xiàn)的耐藥相關突變包括R263K、N155H 和S230R 。整合酶是抗HIV 治療的已被驗證靶點之一，多個新的整合酶抑制劑處于臨床開發(fā)之中。

       2.4.1 Raltegravir

       RAL 是一種已上市的INSTI，每日2次給藥，是未接受過抗病毒治療的HIV-1 患者首選一線方案中的藥物。為了簡化基于RAL 的用法，目前正在開發(fā)每日1 次的給藥方案。QDMRK 試驗中，研究者評估了每日1 次的給藥策略，未能證明每日1 次800mg RAL 不劣于已批準的每日2 次400 mg RAL。目前，研究者正在評估比較RAL 1 200 mg（給予2 片600 mg片劑）每日1 次與標準治療每日2 次給藥在初治患者中的療效。初步數(shù)據(jù)表明，與FTC 200 mg/TDF 300 mg聯(lián)用，每日1 次RAL 1 200 mg 不劣于每日2 次RAL400 mg 。RAL 每日1 次給藥方案可為HIV-1 感染者提供另一種優(yōu)選的一線治療選擇，減少藥物相互作用。

       2.4.2 Cabotegravir

       CAB 是一種新的INSTI，結構上類似于DTG，在治療HIV-1 感染方面具有相似的耐藥性。CAB 被制成每日服用的口服片劑以及基于其長半衰期的每月或每季度皮下或肌內(nèi)給藥的長效納米懸浮劑。與EVG 不同，CAB 不需要增效劑，因此沒有CYP3A4 藥物相互作用，主要通過UGT1A1 代謝。

       LATTE-2 是一項在初治HIV-1 感染者中開展的平行、開標記的Ⅱb 期臨床研究。受試者先接受20 周的誘導期治療，每日口服30 mg CAB+3TC/ABC（在誘導期最后4 周口服25 mg RPV）。治療20 周后，獲得病毒學抑制（血清HIV-1 RNA ＜ 50 拷貝/mL）的患者進入維持期治療，按照2 : 2 : 1 隨機分為3 組，分別是間隔4 周肌注400 mg CAB 和600 mg RPV（4 周組）、間隔8 周肌注600 mg CAB 和900 mg RPV（8 周組）或持續(xù)保持口服方案30 mg CAB+ABC/3TC（口服組）。研究結果顯示，309 例患者中的286 例在誘導期獲得病毒學抑制，4 周組、8 周組和口服組分別有94%（108/115）、95%（109/115）和91%（51/56）的患者維持病毒學抑制。治療96 周時，4 周組、8 周組和口服組分別有87%（100/115）、94%（108/115）和84%（47/56）的患者維持病毒學抑制。僅有8 周組2 例和口服組1 例受試者發(fā)生病毒學治療失敗。共230 例受試者接受4 360 次注射，輕度和中度注射位點反應發(fā)生率分別為84% 和15%，僅有2 例因注射反應而終止試驗，注射點疼痛經(jīng)常出現(xiàn)。維持期肌肉注射兩組共發(fā)生嚴重不良事件22例（10%），口服治療組發(fā)生7 例（13%），但均與藥物無關。

       上述試驗結果表明，CAB 和RPV 這2 個長效制劑聯(lián)合，間隔4 周或8 周用藥，維持治療已獲得病毒學抑制的HIV-1 感染者的療效明顯，而且依從性和耐受性良好。ViiV 和楊森公司合作，已啟動2 項Ⅲ期臨床研究FLAIR 和ATLAS，將分別評價每月1 次的雙藥注射方案在初治和已接受ART 治療的HIV-1 感染者中的有效性和安全性。

       2.4.3 Bictegravir

       BIC 是一種新的第2 代INSTI，每日使用1 次，且無需藥代增效劑COBI。BIC 在健康人群中耐受性良好，可抑制腎小管轉運蛋白，降低肌酐水平，不損傷腎功能。與其他整合酶抑制劑相比，BIC 具有更高的耐藥屏障和更少的藥物相互作用。

       2017 年在波士頓的逆轉錄病毒和機會性感染會議（CROI）上，研究者公布了正在開展的一項Ⅱ期臨床試驗結果，在用于初治的HIV-1 感染者的一線方案中，BIC 方案與DTG 方案的療效相似，且具有良好的安全性和耐受性。目前吉利德公司正在進行BIC/FTC/TAF單一片劑的Ⅲ期臨床開發(fā)，開展了4 個Ⅲ期臨床研究，用于初治以及獲得病毒學抑制后更換治療方案的成年感染者。結果顯示，在全部4 個試驗中，BIC/FTC/TAF方案均達到了非劣效性的主要臨床終點，BIC/FTC/TAF具有良好的耐受性，無受試者因腎 臟不良事件停藥。吉利德公司于2017 年6 月向美國FDA 和歐洲藥品管理局（EMA）提交了BIC/FTC/TAF 治療HIV-1 成年感染者的新藥申請（NDA）和上市許可申請（MAA）。

       2.5 融合抑制劑

       融合抑制劑（EIs）是一大類新的抗逆轉錄病毒 藥物，作用于病毒生命周期最早期的關鍵環(huán)節(jié)，干擾HIV 與宿主細胞的黏附或融合，阻斷HIV 進入細胞。HIV 病毒粒子進入靶細胞經(jīng)歷了病毒黏附到細胞表面、與CD4 受體及輔助受體結合、gp41 蛋白介導的病毒-細胞膜融合3 個步驟。根據(jù)作用步驟的不同，EIs 又可以分為AIs、輔助受體結合抑制劑（CCR5 或CXCR4拮抗劑）和融合抑制劑（FIs）。EIs 是近年來主要研究方向之一，目前有多個全新作用機制EIs 正處于臨床研究階段。

       恩夫韋肽（T20）是FDA 最早批準的融合抑制劑，也是目前唯一批準上市的融合抑制劑，通過抑制HIV病毒包膜與細胞膜的融合而阻斷病毒進入宿主細胞。因其獨特的作用機制，T20 對其他抗逆轉錄病毒 藥物的耐藥病毒有效，臨床上對多重耐藥患者療效顯著。T20 是唯一的非口服藥物，給藥方式為皮下注射給藥。但由于需每天2 次皮下注射，絕大部分患者出現(xiàn)不同程度的注射位點反應，以及超敏反應和肺炎發(fā)生率增加，T20 臨床使用受到了一定的限制，常用于多重耐藥感染者的治療。

       ABT 是一種新的第2 代融合抑制劑，其作用靶點為gp41 上一個新的保守區(qū)域，與T20 的作用區(qū)域不同。ABT 是由34 個氨基酸組成的化學合成多肽，其多肽序列衍生自HIV-1 gp41 的N-末端序列，第13 位賴氨酸側鏈含有3-馬來酰亞胺基丙酸（MPA），修飾后該多肽在血液里能夠迅速與白蛋白發(fā)生1 : 1 特異結合，形成穩(wěn)定共軛體，延長其體內(nèi)半衰期。體外試驗顯示，ABT 對各種病毒亞型及耐藥病毒株均有較強的抗病毒活性，且與現(xiàn)有抗HIV 藥物（包括T20 在內(nèi)）均無交叉耐藥性。ABT 與AZT 和沙奎那韋（SQV）具有協(xié)同作用，與EFV 和T20 表現(xiàn)為相加作用。ABT 具有較高的耐藥屏障。

       Ⅰ期臨床試驗顯示，ABT 在HIV-1 感染者中顯示出良好的耐受性和安全性，以及明確的劑量相關的抗病毒活性，半衰期11 ~ 12 d，單次給藥可以抑制病毒6 ~ 10 d 。Ⅱ期臨床試驗顯示，ABT（160 或320 mg每周1 次靜脈給藥）和LPV/r 兩藥組合在初治HIV-1感染者的安全性良好，具有確定的抗病毒療效，在治療第7 周，160 和320 mg ABT 劑量組HIV-1 RNA 分別較基線下降了1.9 log10 拷貝/mL（1.3 ~ 2.3）和2.2log10（1.6 ~ 2.7）拷貝/mL 。Ⅲ期臨床試驗TALENT是一項為期48 周的隨機、開標記、非劣效性試驗，在一線ART 治療失敗的HIV-1 感染者中開展。受試者按1 : 1 比例分別接受ABT（每周1 次靜脈給藥）和LPV/r 兩藥組合，或者WHO推薦的二線三藥組合（LPV/r + TDF 或AZT + 3TC）治療。中期分析顯示，治療48 周，試驗組和對照組主要療效指標——HIV-1RNA ＜ 50 拷貝/mL 的受試者百分率分別為80.4% 和66.0%，組間差值的雙側95%CI 為-3.0% ~ 31.9%，試驗組不劣于對照組，其他3 個次要療效指標均達到方案預設終點。不良事件發(fā)生率無組間差異，未發(fā)生藥物相關的嚴重不良事件，ABT 每周1 次靜脈給藥，未觀察到注射位點反應?；冖笃谂R床的有效性和安全性結果，前沿生物已向CFDA 遞交了新藥注冊申請。

       2.6CCR5 受體拮抗劑

       馬拉維諾（maraviroc，MVC）是目前FDA 唯一批準的CCR5 受體拮抗劑，通過抑制CCR5 輔助受體與病毒包膜蛋白gp120 的結合而阻斷病毒進入宿主細胞。在臨床使用中已報道的不良反應有肝**、上呼吸道感染、發(fā)熱和體位性低血壓。由于需要的輔助受體不同，HIV-1 病毒又分為CCR5 嗜性和CXCR4 嗜性，且在感染過程中存在病毒嗜性的轉化，MVC 對CXCR4 嗜性病毒無效。MVC 在使用前或治療失敗后需要做病毒嗜性檢測，這限制了其臨床使用，尤其在低、中等收入國家。

       Cenicriviroc 是一種在研的CCR5 受體拮抗劑。雖然cenicriviroc 與MVC 一樣都需要在治療前進行病毒嗜性檢測，但不同的是，cenicriviroc 可以同時拮抗CCR5 和CCR2 受體。在一項雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床研究中，感染CCR5 嗜性病毒并已接受過ART 治療的HIV-1 感染者，接受cenicriviroc 單藥治療10 d 后，顯示了良好的安全性和有效性。

       另一項Ⅱb 期臨床試驗中， 研究者評價了cenicriviroc 100 mg 或200 mg+FTC/TDF 和EFV+FTC/TDF 在初治HIV-1 感染者中的有效性和安全性。試驗結果顯示，在143 例受試者中，治療48 周時，cenicriviroc 100 mg 組、200 mg 組和EFV 組分別有68%、64% 和50% 受試者達到病毒學抑制（P ＞ 0.05，與EFV 組比較）。5 例接受cenicriviroc 治療的受試者產(chǎn)生耐藥，而EFV組沒有耐藥發(fā)生。與EFV 相比，cenicriviroc 組與治療相關的2 級不良反應（P=0.002）和導致終止治療的不良反應（P ＜ 0.001）發(fā)生率較少?；谝陨蠑?shù)據(jù)，研究者將選擇cenicriviroc 200 mg 進行Ⅲ期臨床研究。

       2.7 黏附抑制劑

       Fostemsavir（BMS-663068）是一種新型進入抑制劑，作用于病毒進入細胞的起始階段的黏附環(huán)節(jié)，具有該作用機制的藥物也被稱為黏附抑制劑（AIs）。迄今尚無AIs 批準上市。Fostemsavir是temsavir 的一種前體藥物，temsavir 通過與HIV-1 gp120 直接結合，阻斷病毒的初始附著，防止其進入宿主CD4 細胞。由于其獨特的作用機制，fostemsavir 可能為耐藥患者提供更多的選擇。

       在一項隨機對照的Ⅱb 期臨床試驗中，251 例已接受過ART 治療的受試者按照1 : 1 : 1 : 1 : 1 的比例隨機分為5 組，fostemsavir 4 個劑量組（400 mg 和800 mg，每日2 次；600 mg 和1 200 mg，每日1 次）和對照組（每日1 次300 mg/100 mg ATV/r），均與每日2 次400 mgRAL+ 每日1 次300 mg TDF 聯(lián)用。試驗結果顯示，治療48 周時，fostemsavir 各組與ATV/r 組療效相似，fostemsavir 組HIV-1 RNA ＜ 50 拷貝/mL 的受試者百分率為61% ~ 77%，ATV/r 組為71%。在治療的劑量范圍內(nèi)，fostemsavir 耐受性和安全性良好，未見因藥物相關的不良反應而導致的停藥。

       一項針對多重耐藥人群的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。受試者為已接受過ART 治療的HIV-1 感染者，且至少對3 類藥物產(chǎn)生耐藥、不耐受和/或有禁忌證。根據(jù)受試者能夠獲得的可耐受且仍然保持病毒學敏感的藥物的數(shù)量，將受試者分配到隨機或非隨機的隊列，有1 或2 個活性藥物可供選擇的患者被分配到隨機隊列，沒有任何活性藥物可以選擇的受試者被分配到非隨機隊列。隨機化隊列中的患者在現(xiàn)有ART治療方案的基礎上，每日2 次口服安慰劑或600 mgfostemsavir，從第9 d 開始，全部受試者每日2 次口服600 mg fostemsavir 加上優(yōu)化背景方案（OBR）。非隨機隊列患者將在第1 d 開始接受每日2 次口服600 mgfostemsavir+OBR。全部患者接受48 周療程治療，預計在2018 年獲得試驗結果。

       2.8 廣譜中和抗體

       HIV 的高頻變異和強大的免疫逃逸能力，導致機體不能產(chǎn)生有效的免疫應答，大量的**研究因此失敗。bNAbs 是指一類能夠中和多種病毒亞型的抗體，約20% 的HIV-1 長期感染者在2 ~ 3 年后能產(chǎn)生抗HIV-1 的bNAbs。但是，經(jīng)自然途徑或者傳統(tǒng)的人工免疫均無法有效地誘導HIV-1 感染者產(chǎn)生bNAbs，研究者開始嘗試用分離到的bNAbs 進行被動免疫治療。近年來，隨著B 細胞培養(yǎng)和單克隆抗體技術的突破和改進，從HIV 感染者記憶型B 細胞中分離并構建的新一代bNAbs 的成功概率和數(shù)量大大提高，已獲得100多種bNAbs。體外試驗顯示，bNAbs 可以阻斷病毒在細胞間的傳播，動物試驗也證實bNAbs 給藥后的被動免疫可以抑制病毒感染，延遲或阻止血漿病毒反彈。在多個臨床試驗中bNAbs 也顯示出明確的保護效果。bNAbs不但能中和游離的病毒顆粒而發(fā)揮抗病毒作用，還可以有效地刺激機體免疫系統(tǒng)，促進感染者的體液免疫應答，加速清除被病毒感染的細胞。除此之外，研究者還在積極嘗試，利用廣譜中和抗體進一步探索無藥緩解（drug-free remission）或功能性治愈（functionalcure）。發(fā)現(xiàn)并開發(fā)有效的bNAbs 成為近年來抗HIV研究的重要方向和熱點。

       就抗病毒作用機制來說，廣譜中和抗體也是HIV進入抑制劑，作用于病毒進入細胞起始階段。根據(jù)識別和作用位點的不同，抗HIV-1 的bNAbs 主要分為以下幾類：1）針對病毒gp120 的CD4 結合位點（CD4bs），例如：VRC01、3BNC117 和10-1074 等；2）針對病毒V1V2 位點，例如：PG9 和PG16 等；3）針對病毒保守的V3 位點，例如：PGT121 和PGT128 等；4）針對病毒gp41 的MPER 區(qū)， 例如：4E10 和10E8 等；5）針對病毒gp120 上結合趨化因子受體的位點（CD4iAb），例如：17b 和E51 等。3BNC117 是目前臨床開發(fā)進度最快的bNAb 之一。

       3BNC117 是一種lgGlκ 同型的重組全人單克隆抗體（mAb）， 可與HIV-1 包膜蛋白gp120 的CD4 結合位點發(fā)生特異性結合。體外試驗顯示，3BNC117對HIV-1 具有廣譜高效的中和活性，能夠中和237 株HIV-1 病毒中的195 株，包括6 個不同的亞型，平均IC50 為0.08 mg · L-1。在Ⅰ期臨床試驗中，12 例健康受試者和17 例HIV-1 感染者分別接受1、3、10、30 mg ·kg-1 3BNC117 單次靜脈滴注。3BNC117 各劑量組均顯示了良好的安全性和耐受性。3BNC117 在HIV-1 感染者體內(nèi)的半衰期為9.9 d，在健康受試者體內(nèi)的半衰期為17.5 d。30 mg · kg-1 3BNC117 單次給藥，病毒載量平均下降1.48 log10 拷貝/mL（0.8 ~ 2.5），并維持較低水平28 d 。3BNC117 介導的免疫治療可以增強宿主的體液免疫反應，幾乎所有接受3BNC117 靜脈滴注的受試者對異源病毒的中和活性都得到了顯著改善。研究顯示，3BNC117 不僅清除游離的病毒，阻止新的感染，還可以加速清除被感染的細胞。3BNC117 靶向感染病毒的CD4 細胞，并通過Fcγ 受體參與的機制來發(fā)揮免疫清除作用。

       在一項Ⅱ期臨床試驗中，已獲得病毒學抑制的HIV-1 感染者接受每3 周1 次、共2 次，或者每2 周1 次、共4 次的30 mg·kg-1 3BNC117 靜脈滴注，同時停止口服藥物治療。結果顯示，每3 周1 次共2 次滴注后病毒反彈時間延遲5~9 周，平均6.7 周，每2 周1 次共4次滴注后病毒反彈最長延遲19 周，平均9.9 周。而歷史數(shù)據(jù)顯示，停用口服藥物后，病毒平均反彈時間為2.6周（P ＜ 0.000 01）。上述研究顯示，3BNC117 可以抑制病毒復制，延遲病毒反彈，誘導人體免疫應答。

       2.9 其他治療性單克隆抗體

       2.9.1 Ibalizumab

       Ibalizumab 是一種人源化單克隆抗體，其作用機制為通過結合CD4 受體的細胞外結構域Ⅱ，引起后者構象變化，阻止病毒融合及進入CD4 細胞。體外試驗顯示，ibalizumab 的IC50 為0.03 mg · L-1，能夠中和92% 的HIV-1 病毒。早期臨床試驗結果表明，在給藥后14 d， 接受單劑量靜脈注射10 mg · kg-1ibalizumab 的受試者，HIV-1 RNA 水平降低1.33 log10拷貝/mL。

       目前，研究者開展了Ⅲ期臨床試驗，在已接受抗病毒治療的多重耐藥HIV-1 成年感染者中評價ibalizumab的安全性和有效性。入組受試者在第-6 d 繼續(xù)接受當前失敗的ART 方案治療，并在第7 d 隨機接受安慰劑或單次靜脈注射ibalizumab 2 000 mg。從第14 d 開始，全部受試者給予優(yōu)化背景方案（OBR）。從第21 d 開始，患者每2 周接受1 次靜脈注射（ibalizumab 800 mg），直至第23 周。主要療效終點是ibalizumab 治療開始后7 d（研究的第14 d）HIV-1 RNA 下降不低于0.5 log10 拷貝/mL 的受試者比例。研究結果顯示：治療第14 d 試驗組和對照組病毒載量下降不低于0.5 log10 拷貝/mL 的受試者比例分別為83% 和3%（P ＜ 0.000 1），試驗組病毒載量平均降低1.1 log10 拷貝/mL（P ＜ 0.000 1）。給藥24 周后，與基線相比，病毒載量平均下降1.6log10 拷貝/mL；分別有55% 和48% 的患者病毒載量下降大于1 log10 和2 log10 拷貝/mL；43% 的患者病毒載量達到檢測限以下，50% 的患者病毒載量低于200 拷貝/mL。藥物安全性良好，共9 例患者報告了17 例嚴重不良反應（SAE），其中僅1 例與藥物相關的停藥，9 例與藥物無關的停藥，4 例死亡，3 例撤回知情同意，2 例失訪；無受試者產(chǎn)生抗藥抗體。目前TaiMedBiologics（中裕新藥）已向FDA 提交了ibalizumab 的生物制品許可申請（BLA），F(xiàn)DA 已受理并授予其優(yōu)先審評資格。

       2.9.2 Pro140

       Pro140 是一種人源化單克隆抗體，靶向宿主細胞第二受體CCR5，阻止病毒進入細胞。體外實驗顯示，Pro140 與小分子CCR5 拮抗劑有協(xié)同作用和有限的交叉耐藥性。在短期單一療法研究中，研究人員評價了Pro140 靜脈和皮下注射對CCR5 病毒嗜性的HIV-1 感染者的活性。與安慰劑相比，Pro140 的2 種劑型均具有良好的耐受性，并且表現(xiàn)出強效、延長的和劑量依賴性的抗病毒活性。

       在Ⅰ期研究中，受試者接受0.5、2 和5 mg · kg-1Pro140 單次靜脈注射，抗病毒活性呈劑量依賴性增加，在5 mg · kg-1 劑量下HIV-1 RNA 平均降低1.83 log10 拷貝/mL。一項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行的Ⅱ期臨床研究共入組31 例CCR5 病毒嗜性的HIV-1 感染者，以1 : 1 : 1 隨機分配至5、10 mg · kg-1 Pro140 組和安慰劑組，單次給藥靜脈注射，隨訪至治療后58 d，觀察抗病毒活性、耐受性和藥動學。研究結果顯示，與基線相比，5 mg · kg-1 和10 mg · kg-1 組HIV-1 RNA 平均降低1.8 log10 拷貝/mL（與安慰劑組相比，P ＜ 0.000 1）。Pro140 2 個劑量組的病毒載量在給藥12 d 后達到點，且29 d 仍保持低水平，與安慰劑組差異顯著（P＜ 0.01）。Pro140 體外受體嗜性和病毒敏感性分析顯示，接受Pro140 治療的全部受試者均維持CCR5 受體嗜性，除了10 mg · kg-1 組中的1 例受試者在第15 d 觀察到雙重/混合病毒。所有病例的抑制率在治療前后無變化（治療前≥98%，治療后≥ 99%）。Pro140 不抑制CXCR4 介導的雙重/ 混合病毒進入U87-CD4-CXCR4細胞。Pro140 安全性良好，未報告SAE 或劑量限制性**，不良反應（AE）發(fā)生率沒有明顯的劑量相關性。

       2.10 成熟抑制劑

       HIV 成熟過程的重要一步是處理gag 蛋白。HIV蛋白酶將gag 蛋白切割成小塊，產(chǎn)生結構性蛋白質，裝配成具有傳染性的成熟病毒粒子。MIs 通過結合gag 蛋白，干擾p24/p1 切割位點，使HIV 蛋白酶不能切割和處理gag 蛋白，導致無法形成成熟的病毒粒子。MIs 是一類很有潛力的新型分子，是具有全新作用機制的抗逆轉錄病毒 藥物。

       GSK3532795（BMS-955176）是一種在研的口服第2 代MIs，能在對現(xiàn)有藥物耐藥的HIV-1 感染者中起到關鍵作用。GSK3532795 對NRTIs、NNRTIs、PIs和INSTIs 耐藥病毒具有活性，但A364V 突變與其高水平耐藥相關。GSK3532795 單藥治療10 d，病毒載量下降可達到1.7 log10 拷貝/mL。AI468038 是一項隨機雙盲Ⅱb 期臨床試驗，206 例初治HIV-1 感染者按1 : 1 : 1 : 1 比例接受每日1 次GSK3532795（60、120、180 mg）或EFV 600 mg 每日1 次給藥，并聯(lián)合TDF/FTC 治療。24 周分析數(shù)據(jù)顯示，GSK3532795 和EFV與TDF/FTC 聯(lián)合具有相似的療效，GSK3532795 組和EFV 組分別有76% ~ 82.7% 和77.4% 的受試者獲得病毒學抑制（HIV-1 RNA ＜ 40 拷貝/mL）。GSK3532795 組和EFV組分別有2% ~ 8% 和17% 的受試者因不良反應停藥，SAE 發(fā)生率分別為2% ~ 4% 和9%。然而，GSK3532795 組的胃腸道不良反應（主要是腹瀉和腹痛）發(fā)生率為52% ~ 72.5%，明顯高于EFV 組的發(fā)生率24.5%。GSK3532795組的NRTI 耐藥發(fā)生率為6.5%，而EFV 組未發(fā)現(xiàn)NRTIs/NNRTIs 耐藥。研究者將在今后的臨床研究中進一步觀察。

       3 結語

       30 年來，全球艾滋病的預防和治療取得了巨大的成功。UNAIDS 提出在2020 年實現(xiàn)“90% 的艾滋病毒感染者被診斷、90% 的被診斷者接受治療以及90% 的被治療者獲得病毒學抑制”的“90-90-90”目標，并力爭在2030 年終結艾滋病流行的愿景。要實現(xiàn)這一偉大目標，仍然有漫長的路要走。目前已上市的抗HIV 藥物還不能滿足抗病毒治療的需要，尤其是國內(nèi)可供選擇的抗病毒 藥種類有限，多重耐藥患者可能存在無藥可用的困境，艾滋病的預防和治療仍存在重大的臨床需求。由于沒有有效的**和根除HIV 病毒的方法，長期的抗逆轉錄病毒治療仍然要面對藥物的毒副作用、耐藥病毒的產(chǎn)生和傳播、患者依從性差、每日口服藥物的不便利性等嚴峻挑戰(zhàn)。藥物研發(fā)的創(chuàng)新和進步對根除艾滋病至關重要，人類一直在積極探索新的治療方法，尋找新的艾滋病藥物靶點及針對該靶點的新藥，特別是具有全新作用機制的藥物。研發(fā)出高效、低毒、耐藥屏障高、方便使用、依從性良好的抗HIV 藥物是科學家們始終追求的目標。我們認為，以新復方單片制劑、長效注射藥物、新作用機制藥物、廣譜中和抗體為代表的免疫治療、無藥緩解和功能性治愈將是未來抗艾滋病藥物研發(fā)的熱點和重點，也會在不久的將來取得重大突破。

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