論文造假病人死亡：干細胞氣管移植“罪與罰”

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作者：張章來源：科學網(wǎng)

2018-04-12

換上一個部分由病人自身干細胞制成的氣管，曾經(jīng)看起來像是再生醫(yī)學的前沿。但這一概念在2016年遭受了嚴重打擊，因為斯德哥爾摩卡羅林斯卡醫(yī)學院（KI）外科醫(yī)生Paolo Macchiarini被揭露多篇論文造假，以及對患者實施氣管或喉頭移植手術時存在欺騙手段等惡劣行為。Macchiarini因此被KI解雇，并被揭露在超過6篇論文中存在不當行為。他的大多數(shù)病人都已經(jīng)死亡，瑞典檢察官正在考慮是否重啟去年10月結束的針對他的刑事案件審查。

但是，Macchiarini的工作原理——用病人自體干細胞“播種”一個支架，以便再生一個健康的、功能正常的器官——仍然值得在病人身上進行測試嗎？這是英國科學家面臨的問題，在這一丑聞發(fā)生后，他們計劃進行兩項基于干細胞的喉部和氣管移植的試驗因Macchiarini丑聞而被擱淺。

這兩個項目的主導者均是Macchiarini曾經(jīng)的合作者、倫敦大學學院（UCL）喉科醫(yī)生Martin Birchall。2年前，他從英國藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管機構獲得了批準，并從該國資助機構獲得了近500萬英鎊的資金。去年的一項獨立調(diào)查得出結論，沒有理由取消這些試驗，UCL表示將可以繼續(xù)進行研究。

但是一些科學家說，這些研究類似Macchiarini的手術，證據(jù)不足，可能會對病人造成傷害。在2017年11月，英國利物浦大學細胞和分子生物學家Patricia Murray和生物化學家Raphaël Lévy向英國議會科學技術委員會提交了一份詳細的投訴。該委員會正在就這些項目的學術誠信進行調(diào)查。2018年1月，他們還進行了第二次提交。

“我很希望看到這些試驗完全被取消。”Murray說。比利時魯汶天主教大學頭頸外科醫(yī)生Pierre Delaere也是如此，他在Macchiarini丑聞爆出之前就對氣管移植進行了猛烈批評。

Birchall沒有回應這些指責，而UCL已向議會提交了一份回應，但表示在調(diào)查完成前無法回答這些問題。

氣管移植騙局

在研究中，研究人員從捐獻者身上取出喉或氣管，用洗滌劑和酶將表面細胞移除，隨后將患者自身的骨髓間充質(zhì)干細胞種到捐贈者的氣管表面，最后移植到患者身上。

Birchall和Macchiarini對患者實施氣管移植手術始于2008年。他們用干細胞移植的方法對一名患者實施手術，替換了患者連接氣管和肺的一根細支氣管，這是全球首例組織工程氣管移植。

2010年，Macchiarini來到KI擔任客座教授，但Macchiarini和Birchall由于存在專利沖突分道揚鑣。

之后，Macchiarini對其他十幾個病人進行了手術，但2011年，Macchiarini發(fā)明了一種聚合物材料替換之前從捐贈者身上獲得氣管，這被認為可避免漫長的供體等待。這是全球首例完全“成長”于實驗室中的人造氣管，在醫(yī)學界被認為具有里程碑意義。

當時這些手術被認為是再生醫(yī)學領域的巨大突破，但隨后有6名患者死亡。2014年，Macchiarini在KI的若干名同事對其發(fā)表的這項技術取得成功的描述提出了質(zhì)疑，最終導致對事件展開學術不端調(diào)查。隨后，電視紀錄片和隨后的媒體關注揭示了接受人工器官移植的首位患者以及該技術相關動物實驗的新信息，并質(zhì)疑了Macchiarini的學術誠信。

KI邀請瑞典中央倫理審查委員會外部專家組對Macchiarini論文進行審核。結果顯示，這些論文描述的患者病情比實際情況要好得多，其中一篇文章還聲稱，該手術已經(jīng)得到了道德委員會的批準，但實際并沒有。最終，Macchiarini被解雇。

實際上，這些手術都是在“同情使用”指導下進行的，該指南允許醫(yī)生在沒有其他選擇的情況下，對患有嚴重或危及生命的疾病的患者進行未經(jīng)測試的治療。

殃及池魚

而Macchiarini丑聞使得Birchall有2個已獲批準和資助的研究擱淺。項目之一“INSPIRE”由UCL和再生醫(yī)學公司Videregen合作，將招募4名患有氣管縮小或者軟化的志愿者。另一項名為“RegenVox”的研究則要招募10名在喉頭有類似缺點的志愿者。之后，UCL和Videregen公司還計劃將項目擴大成包含48名患者的整個歐洲范圍內(nèi)的臨床試驗，并于2015年獲得了歐洲“地平線2020計劃”680萬英鎊的資助。

Delaere長期以來一直聲稱，并沒有證據(jù)證明干細胞能夠在去細胞或聚合物氣管上長成新的組織，稱這種做法是“完全不切實際的想法”。2015年，他就向倫敦大學學院、KI，以及2家科學期刊遞交了一份長達8頁的文件，指控Macchiarini和Birchall的行為，稱這兩個人是“醫(yī)學史上的謊言”。

而Murray和Lévy遞交的意見書重復了Delaere此前的擔憂，并增加了另一些指責。他們稱，5例“同情使用”的病例表明手術并無效果，且不安全。其中2名患者的移植氣管塌陷了，1名隨后很快死亡了，另1名進一步手術后的幾個月之后也死亡了。根據(jù)倫敦大學2017年的調(diào)查，以及BBC針對1名患者的紀錄片顯示，沒有一名患者在移植之前是處于即將失去生命的緊急情況中。

他們兩人還提到，Birchall團隊向資助機構和監(jiān)管部門提供了不準確的患者描述。例如，他們在向英國醫(yī)學研究理事會的一份申請中寫道，他們的一名患者“死亡因素和移植不相關”，但在干細胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學的最新一個病例研究中，該團隊又總結這一死亡或許和移植失敗有關。

Murray和Lévy還表示，這一手術背后的動物實驗也是一個問題。一篇研究這種治療手段在豬身上效果如何的關鍵論文提供了“不充分的證據(jù)”。他們還提到，有兩篇獨立論文似乎用了相同的圖片展示移植喉頭，盡管這兩篇論文描述的是截然不同的手術。Murray說，他們已經(jīng)將該事件作為學術不端告知了UCL，學校告訴他們會進行調(diào)查。

Murray和Lévy還稱，Birchall關于干細胞的一些陳述經(jīng)?；ハ嗝?。他在一些文件中稱會長出新的軟骨，但有時候又承認“沒有軟骨再生的證據(jù)”。

UCL給科學技術委員會的回應是，死亡的病人也會在沒有治療的情況下死去，而移植給他們提供了一個活得更久的機會。UCL表示，目前5名患者中有3人存活下來，支持了正式臨床試驗。在介紹新技術的時候，該校寫道，“第一次嘗試很難事事完美。人造組織的引入也不例外。”至于動物研究，UCL并沒有回答Murray和Lévy提出的許多問題。但該校說，研究人員“已經(jīng)盡其所能地展示對動物的安全性和有效性”。

前景不明

其他科學家說，在這類移植中，干細胞的影響還沒有定論。“在這點上，種子細胞的影響還不清楚。”美國俄亥俄州立大學兒科耳鼻喉科專家Tendy Chiang說。

澳大利亞悉尼皇家王子阿爾弗雷德醫(yī)院臨床血液學家和病理學家John Rasko也指出，英國資助機構對干細胞治療研究“十分熱情”。但是，考慮到批評者提出的問題，“現(xiàn)在對Birchall和其他人的試驗進行大量的投資是值得關注的，我只是不明白，為什么在明確的證據(jù)被證實之前，就如此匆忙進行這些試驗。”他說。

據(jù)報道，科學技術委員會在接下來的幾個月內(nèi)可能會公布相關報告，不過看起來并不太可能對Birchall的實驗下任何定論。內(nèi)部消息透露，該委員會目的是調(diào)查學術不端的指控，而非其他特定情況。

因此，這兩項研究未來如何目前并不清晰。在UCL 2017年的調(diào)查之后，INSPIRE項目決定進行進一步的風險評估。評估之后，該項目的資助者英國細胞和基因療法彈射中心的發(fā)言人表示，他們決定“收集更多的數(shù)據(jù)，如果監(jiān)管和道德方面的專家意見會支持，我們會建議重啟試驗”。至于RegenVox項目，該校則沒有對回應任何問題，該項目目前仍掛在學校網(wǎng)站上。

但Murray說，Macchiarini和Birchall都對干細胞寄予厚望。這種成功氛圍使得即使是受人尊敬的機構和資助人也會對研究的潛在缺陷視而不見。（張章編譯）

參考資料：

《科學》相關報道：Two controversial stem cell trials could harm patients, critics say

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