這一研究于4月9日以“Gain of toxic apolipoprotein E4 effects in human iPSC-derived neurons is ameliorated by a small-molecule structure corrector”為題發(fā)表在《Nature Medicine》期刊。來自于Gladstone研究所的科學(xué)家們揭示了apoE4增加阿爾茲海默癥風(fēng)險的細節(jié)。
更重要的是，研究團隊找到了對策——利用一個小分子將有害的apoE4蛋白轉(zhuǎn)變成類似于apoE3的無害蛋白，進而消除apoE4造成的大腦損傷。
ApoE4 vs ApoE3
ApoE蛋白（載脂蛋白E）是一種參與膽固醇代謝和運輸?shù)牡鞍踪|(zhì)，其編碼基因ApoE具有三個主要的等位基因：ApoE2、ApoE3和ApoE4。相比于最常見的apoE3基因，當(dāng)攜帶一個拷貝的apoE4基因，發(fā)生老年癡呆癥的風(fēng)險會增加一倍多，攜帶兩個拷貝風(fēng)險會增加12倍。
雖然apoE4蛋白與apoE3蛋白不同之處只有一點，但是這一變化卻足以改變其主要結(jié)構(gòu)，進而改變其功能?？茖W(xué)家們一直不清楚為什么apoE4蛋白會比其他版本的蛋白更損傷腦細胞。
doi:10.1038/s41591-018-0004-z
改變思路的新研究
阿爾茲海默癥一直是藥物研發(fā)的“傷心之地”，很多藥物在動物身上表現(xiàn)出極大的希望，卻在臨床試驗中“折戟”。這些失敗讓Gladstone研究所轉(zhuǎn)化中心主任、高級研究員Yadong Huang開始反思模型的選擇——在新研究中，他決定利用人體細胞模擬疾病。
如何構(gòu)建細胞模型？Yadong Huang和團隊利用了“誘導(dǎo)性多能干細胞”技術(shù)，他們采集AD患者的皮膚細胞（攜帶兩個拷貝的apoE4基因），將其重編程、分化出神經(jīng)細胞。與此同時，他們還以健康人的皮膚細胞作為對照，攜帶兩個拷貝的apoE3基因。
結(jié)果顯示，在人類神經(jīng)元中，畸形的apoE4蛋白不能正常運作，并且會被分解成片段，損傷神經(jīng)細胞。這一過程會導(dǎo)致Tau蛋白、β-淀粉樣蛋白累積。
這一結(jié)果讓人意外，因為以往在小鼠模型的研究顯示，apoE4并不會改變癡呆小鼠神經(jīng)元中淀粉樣蛋白的累積。但是在人類細胞中，apoE4卻會顯著促進淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。這意味著，apoE4在控制淀粉樣蛋白代謝方面存在明顯的物種差異。
文章一作Chengzhong Wang博士認(rèn)為，這一差異或許可以解釋藥物在動物、臨床試驗階段出現(xiàn)的不同結(jié)果，并為未來藥物研發(fā)提供重要信息。
ApoE4如何損傷神經(jīng)元？
apoE4確實會導(dǎo)致與阿爾茨海默病相關(guān)的細胞損傷。但是，apoE4如何損傷細胞？到底是因為apoE4的存在而導(dǎo)致apoE3正常功能的缺失還是apoE4直接增添了毒副作用？這依然是個未知。
“從根本上解決這一問題很重要，因為它會改變你解決問題的方式。”Yadong Huang認(rèn)為，“如果神經(jīng)損傷源于蛋白功能缺失，我們或許可以通過上調(diào)特定蛋白表達而彌補損失。但是如果是因為apoE4的累積而導(dǎo)致毒副作用，則可以通過抑制apoE4的累積阻止損傷。”
為了回答這個問題，研究人員檢測了不表達任一apoE蛋白的腦細胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這類細胞的外形、功能與表達apoE3蛋白的細胞一樣。但是，一旦人為添加apoE4蛋白，則容易引發(fā)與阿爾茲海默癥相關(guān)的病理特征。這意味著，正是apoE4的存在，而不是apoE3的缺失，促進了疾病的發(fā)生。
找到糾正方法
明確了致病原因，研究團隊開始尋找方法修復(fù)。在早期研究中，Yadong Huang和合作者開發(fā)出一種化合物，可以改變apoE4蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，使其轉(zhuǎn)變成類似于apoE3的無害蛋白。他們將這一分子稱為apoE4的“結(jié)構(gòu)糾正器”（structure correctors）。
結(jié)果證實，利用該化合物處理攜帶有apoE4的神經(jīng)細胞，可以清除與癡呆相關(guān)的病理癥狀，恢復(fù)細胞的正常功能，提高細胞存活率。
目前，Yadong Huang正繼續(xù)與學(xué)術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界的同仁們合作，希望優(yōu)化該化合物，盡早將其推上臨床造福患者。
責(zé)編：風(fēng)鈴
參考資料：
Scientists fix genetic risk factor for Alzheimer's disease in human brain cells
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