2018年帕金森病研發(fā)藥物有哪些

       帕金森?。≒arkinson's Disease，PD）是一種慢性進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病。這種疾病是由英國(guó)醫(yī)生詹姆斯•帕金森（James Parkinson）命名的，他在1817年首次描述。PD是僅次于阿茲海默病的第二大常見神經(jīng)退行性疾病，影響了美國(guó)100多萬(wàn)人，全球400-600萬(wàn)人，它的發(fā)病率隨著人口老齡化而增加。

       在帕金森病中，稱為黑質(zhì)的大腦區(qū)域中的神經(jīng)細(xì)胞（也稱為神經(jīng)元）開始發(fā)生功能障礙或死亡，這一過(guò)程稱為神經(jīng)變性。一些神經(jīng)元負(fù)責(zé)產(chǎn)生稱為多巴胺的化學(xué)物質(zhì)。多巴胺充當(dāng)神經(jīng)遞質(zhì)，它在神經(jīng)元之間傳遞信號(hào)。將信息從大腦發(fā)送到直接的肌肉運(yùn)動(dòng)和協(xié)調(diào)是至關(guān)重要的。

       帕金森病是一種進(jìn)行性疾病，意味著隨著時(shí)間的推移，癥狀會(huì)加重。隨著越來(lái)越多的產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元死亡，大腦中多巴胺的水平下降，直到患者不能控制正常運(yùn)動(dòng)。這種進(jìn)展非常緩慢，在大約70-80％的神經(jīng)細(xì)胞已經(jīng)喪失后，癥狀會(huì)出現(xiàn)。

       癥狀

       帕金森病的癥狀可能有所不同，但最常見的癥狀包括靜止時(shí)的震顫，運(yùn)動(dòng)減慢（運(yùn)動(dòng)遲緩），僵硬以及平衡受損。帕金森病也可引起一系列非運(yùn)動(dòng)或“看不見”癥狀，如睡眠問(wèn)題，便秘，言語(yǔ)不清和心境障礙。

       診斷帕金森病

       由于沒有單一的能夠明確診斷帕金森病的檢測(cè)方法，許多早期癥狀可能與衰老有關(guān)，所以診斷帕金森病可能很困難。大多數(shù)被診斷出患有此病的人大于60歲，早發(fā)性帕金森病會(huì)出現(xiàn)在40歲或以下。帕金森病在男性中比在女性中更常見。

       預(yù)后

       帕金森病本身并不被認(rèn)為是致命的，但是，癥狀的進(jìn)展會(huì)降低生活質(zhì)量并導(dǎo)致并發(fā)癥，如肺炎，如果不治療可能致命。雖然這種疾病沒有治愈的方法，但有一系列的治療方法可用于緩解癥狀，包括藥物治療，手術(shù)治療和生活方式改變。

       在用藥的情況下，PD患者可能會(huì)經(jīng)歷OFF事件（"OFF" Episodes），即癥狀（運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)）的重新出現(xiàn)。它通常發(fā)生在早晨，并在一天中定期發(fā)作。OFF事件表現(xiàn)為震顫、僵硬或運(yùn)動(dòng)遲緩，會(huì)嚴(yán)重?cái)_亂患者進(jìn)行日?；顒?dòng)的能力，給患者和家人帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，40%-60%的PD患者會(huì)出現(xiàn)OFF事件，并且在疾病進(jìn)展過(guò)程中其出現(xiàn)頻率和嚴(yán)重程度可能會(huì)惡化。這些患者急需有效的治療來(lái)緩解疾病，提高生活質(zhì)量。

       本文盤點(diǎn)了2018年最新的帕金森病臨床研發(fā)管線。我們統(tǒng)計(jì)了在ClinicalTrials.gov上注冊(cè)的臨床1期，2期和3期的帕金森病藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。納入統(tǒng)計(jì)范圍的包括正在招募、招募完成和已發(fā)布招募通知的試驗(yàn)，沒有包括已經(jīng)完成、終止、未知、撤回和暫停的試驗(yàn)。

       帕金森病臨床階段新藥管線盤點(diǎn)

       截止2018年3月31日，帕金森病領(lǐng)域共有124項(xiàng)新藥臨床試驗(yàn)研究，臨床2期研究占主導(dǎo)地位。其中包括：處于1期的有41項(xiàng)試驗(yàn)，包括35個(gè)小分子藥和8個(gè)生物藥；處于2期的有59項(xiàng)試驗(yàn)，包括57個(gè)小分子藥和2個(gè)生物藥；處于3期的有24項(xiàng)試驗(yàn)，包括23個(gè)小分子藥和1個(gè)生物藥（注：有些藥物可能同時(shí)進(jìn)行多個(gè)試驗(yàn)）。

       帕金森病新藥的臨床試驗(yàn)研究主要在美國(guó)。按照臨床試驗(yàn)的研究機(jī)構(gòu)所在地統(tǒng)計(jì)，前5位的國(guó)家或地區(qū)是：美國(guó)有72項(xiàng)試驗(yàn)，法國(guó)19項(xiàng)，英國(guó)14項(xiàng)，加拿大13項(xiàng)，德國(guó)13項(xiàng)（注：可能有多中心臨床試驗(yàn)）。

       開展帕金森病新藥臨床試驗(yàn)研究數(shù)量最多的公司分別是：艾伯維（AbbVie）6項(xiàng)試驗(yàn)，Sunovion公司4項(xiàng)，NeuroDerm公司4項(xiàng)，Acadia醫(yī)藥3項(xiàng)，Voyager公司2項(xiàng)，Intec公司2項(xiàng)，Axovant公司2項(xiàng)。

       與去年同期相比，帕金森病新藥的臨床研究增加了41項(xiàng)，臨床1期研究增長(zhǎng)最快。具體包括：臨床1期研究增加21項(xiàng)（131.3%），臨床2期研究增加15項(xiàng)（37.5%），臨床3期研究增加5項(xiàng)（27.8%）。

       2008年新增的帕金森病新藥臨床試驗(yàn)

       2018年，新登記13項(xiàng)帕金森病的新藥臨床試驗(yàn)。6項(xiàng)1期試驗(yàn)平均招募45名受試者，5項(xiàng)2期試驗(yàn)平均招募84名受試者，2項(xiàng)3期試驗(yàn)平均招募67名患者。

       ▲2018年新登記的帕金森病新藥臨床研究

       下面是2018年新登記的帕金森病臨床試驗(yàn)和在研新藥介紹。

       新藥名稱：阿撲嗎 啡舌下膜（APL-130277）

       藥物機(jī)理：多巴胺D2受體激動(dòng)劑

       研究機(jī)構(gòu)：Sunovion

       臨床階段：3期

       APL-130277是一種新劑型的阿撲嗎 啡（apo**）。阿撲嗎 啡是一種多巴胺D2受體激動(dòng)劑，是目前唯一被批準(zhǔn)用于晚期PD相關(guān)OFF事件的急性、間歇治療，該藥用作OFF事件的急救藥品，在美國(guó)批準(zhǔn)的劑型為皮下注射液。APL-130277是一種舌下薄膜，通過(guò)簡(jiǎn)單的舌下含服給藥，目前正被開發(fā)作為一種速效藥物，一天內(nèi)可使用多達(dá)5次。它可以快速幫助患者從OFF狀態(tài)轉(zhuǎn)換到ON狀態(tài)。

       近日，基于一項(xiàng)關(guān)鍵3期研究CTH-300（安慰劑對(duì)照）的結(jié)果，Sunovion公司剛宣布向美國(guó)FDA提交了APL-130277的新藥申請(qǐng)（NDA），用于治療帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)（OFF事件）。FDA同時(shí)授予其快速通道資格。

       2018年1月新登記的試驗(yàn)計(jì)劃評(píng)估APL-130277用于治療帕金森病患者運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)的“OFF”事件，與皮下給藥的APO-go?（阿撲嗎 啡）做對(duì)照。試驗(yàn)計(jì)劃招募85名受試者，預(yù)期的研究開始日期是2018年5月1日，預(yù)計(jì)的主要完成日期是2019年5月24日。

       新藥名稱：Pimavanserin

       藥物機(jī)理：血清素 5-HT 2A受體拮抗劑

       研究機(jī)構(gòu)：Acadia醫(yī)藥

       臨床階段：2期

       Pimvanserin由Acadia醫(yī)藥公司開發(fā)。與其他抗**病藥不同，pimanvaserin不是多巴胺受體拮抗劑，而是血清素 5-HT 2A受體的高度選擇性拮抗劑。2016年4月29日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)它用于治療一些帕金森病患者經(jīng)歷的與**病相關(guān)的幻覺和妄想。

       2018年3月新登記的試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)估pimavanserin作為輔助療法，在選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑/選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SSRI/SNRI）治療帕金森病成人抑郁癥時(shí)的療效。

       試驗(yàn)計(jì)劃招募65名受試者，預(yù)期的研究開始日期是2018年3月9日，預(yù)計(jì)的主要完成日期是2019年5月。

       新藥名稱：Ceftriaxone

       藥物機(jī)理：抗生素

       研究機(jī)構(gòu)：BrainX Corporation

       臨床階段：2期

       2018年1月新登記的試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照的2期研究，旨在研究頭孢曲松在輕中度帕金森病失智（PDD）患者中的療效和安全性。本研究將招募大約106名患者，最多有84名可評(píng)估患者，并在中山醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，臺(tái)大醫(yī)院，臺(tái)中退伍軍人醫(yī)院及高雄醫(yī)科大學(xué)中和紀(jì)念醫(yī)院進(jìn)行。

       帕金森病失智（PDD）是許多PD患者在診斷后至少一年發(fā)生的思考和推理的衰退。PDD具有獨(dú)特的臨床表現(xiàn)和神經(jīng)病理學(xué)。頭孢曲松（商品名Rocephin）于1984年首先通過(guò)FDA批準(zhǔn)用作頭孢菌素類抗生素的藥物，臨床上廣泛使用，目前已取消專利。已有發(fā)現(xiàn)頭孢曲松具有減少谷氨酸能過(guò)度活性和興奮性中毒的功能，并且可能具有神經(jīng)保護(hù)功能作為PDD治療的機(jī)制。出于這些原因，研究者計(jì)劃進(jìn)行頭孢曲松的2期臨床試驗(yàn)以確定PDD患者的潛在療效和安全性。

       試驗(yàn)計(jì)劃招募106名受試者，預(yù)期的研究開始日期是2018年4月15日，預(yù)計(jì)的主要完成日期是2019年12月31日。

       新藥名稱：CX-8998

       藥物機(jī)理：Cav3鈣離子通道調(diào)節(jié)劑

       研究機(jī)構(gòu)：Cavion

       臨床階段：2期

       Cavion基于t型鈣通道(Cav3)平臺(tái)開發(fā)新型治療方法，治療帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。CX-8998是Cavion公司領(lǐng)先的Cav3調(diào)節(jié)劑，目前正在進(jìn)行2期臨床試驗(yàn), 是一種潛在的“best-in-clas”分子, 具有優(yōu)越的有效性和選擇性, 并且具有良好的安全性。

       2018年1月新登記的試驗(yàn)是一項(xiàng)評(píng)估CX-8998治療與帕金森病有關(guān)的震顫的2期隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照研究。試驗(yàn)計(jì)劃招募60名受試者，預(yù)期的研究開始日期是2018年4月，預(yù)計(jì)的主要完成日期是2019年6月。

       新藥名稱：ND0612

       藥物機(jī)理：左旋多巴/卡比多巴（LD / CD）

       研究機(jī)構(gòu)：NeuroDerm

       臨床階段：3期

       ND0612是一種新型左旋多巴/卡比多巴（LD / CD）液體制劑，旨在減少晚期帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。ND0612設(shè)計(jì)為小劑量（ND0612L）和高劑量（ND0612H），通過(guò)微型泵皮下（皮下）給藥，可以連續(xù)24小時(shí)LD / CD給藥。在一項(xiàng)評(píng)估ND0612的2期試驗(yàn)（NCT02577523）中，該新藥在42％的患者中消除了OFF事件。此外，ND0612可以使OFF事件的時(shí)間從治療前一天的平均5.6小時(shí)降低至治療后2.8小時(shí)。

       2018年3月新登記的試驗(yàn)是一項(xiàng)開放性，隨機(jī)，交叉研究，以評(píng)估皮下注射ND0612與晚期PD患者空腸灌注CLES（Carbidopa-Levodopa Enteral Suspension）的相對(duì)生物利用度。試驗(yàn)計(jì)劃招募50名受試者，預(yù)期的研究開始日期是2018年3月，預(yù)計(jì)的主要完成日期是2018年9月。

       參考資料：

       [1] ClinicalTrials.gov

       [2] 公司官網(wǎng)

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