全球相繼發(fā)布前列腺癌骨轉(zhuǎn)移診療指南

       骨轉(zhuǎn)移是前列腺癌的主要伴隨疾病，約70%的前列腺癌患者在疾病進(jìn)程中可出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，而以前列腺癌為主要死因的病例中約85%~存在骨轉(zhuǎn)移，且其發(fā)生率與患者年齡、自身體質(zhì)、既往治療情況等多種因素均具有相關(guān)性，將對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響，甚至縮短患者的生存期。2012年以來(lái)各國(guó)相繼發(fā)布了前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的診療指南，我國(guó)于2014年也發(fā)布了專家共識(shí)，本文將對(duì)前述指南做綜合解讀，以期鋪墊我國(guó)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移診療方案的出臺(tái)。

       2012年：

       西班牙

       內(nèi)科學(xué)會(huì)發(fā)布實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移治療相關(guān)指南

       中國(guó)

       發(fā)布前列腺癌骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識(shí)

       2014年：

       歐洲

       腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)發(fā)布腫瘤患者骨相關(guān)事件的臨床治療指南

       2016年：

       日本

       多個(gè)腫瘤組織聯(lián)合發(fā)布骨轉(zhuǎn)移診斷和治療指南

       2017年：

       加拿大

       發(fā)布前列腺癌相關(guān)骨健康和骨靶向治療的臨床實(shí)踐指南

       前列腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率高

       以中軸骨為主

       前列腺癌骨轉(zhuǎn)移主要發(fā)生在胸椎、腰椎、肋骨、骨盆及長(zhǎng)骨近端等部位，往往表現(xiàn)為多灶性轉(zhuǎn)移。經(jīng)組織病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：前列腺癌骨轉(zhuǎn)移病灶以成骨性改變?yōu)橹?，約占95%，但在轉(zhuǎn)移性骨病變組織中可出現(xiàn)成骨性和溶骨性并存的現(xiàn)象。

       在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移出現(xiàn)的早期階段患者可無(wú)相關(guān)臨床癥狀，但隨著疾病的進(jìn)展，約90%晚期前列腺癌患者的首發(fā)癥狀是疼痛，通常出現(xiàn)在確診前幾天甚至幾個(gè)月，此外患者可出現(xiàn)病理性骨折、肢體活動(dòng)障礙、脊髓壓迫、高鈣血癥、昏迷、肌無(wú)力和麻痹等臨床表現(xiàn)。

       通常在確診前列腺癌骨轉(zhuǎn)移后約10個(gè)月出現(xiàn)首次骨相關(guān)事件（SREs），SREs被定義為由腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的骨并發(fā)癥，主要包括：病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥。急性SREs的出現(xiàn)可對(duì)患者的生活質(zhì)量和生存期產(chǎn)生影響。

       前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生過(guò)程較為復(fù)雜，發(fā)生機(jī)制尚不完全明確，但現(xiàn)已明確與一些信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)和激活相關(guān)，具體包括肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、β2腎上腺素、雄激素受體和核因子κB受體活化因子配體（RANKL）等信號(hào)通路。

       兩類藥物有效減緩病情進(jìn)展

       前列腺癌骨轉(zhuǎn)移灶需手術(shù)或放射治療，在臨床上以前列腺癌骨轉(zhuǎn)移灶為靶點(diǎn)的藥物主要是骨改良藥物（BMAs）和**藥物，其中BMAs包括雙磷酸鹽類藥物（BPs）和地諾單抗，而**藥物包括 ：β-粒子鍶 89 （89 Sr）和釤153 （153 Sm），以及α-粒子氯化鐳-223（Radium-223）。

       盡早使用 延緩骨轉(zhuǎn)移發(fā)生

       BPs是預(yù)治骨轉(zhuǎn)移相關(guān)并發(fā)癥的最常用藥物，具體可分為一代BPs（氯膦酸鹽、依替膦酸鹽）和新的含氮磷酸鹽（阿侖膦酸鈉、伊班膦酸鹽、帕米膦酸鈉、唑來(lái)膦酸）。推薦一旦經(jīng)放射線技術(shù)診斷為骨轉(zhuǎn)移應(yīng)盡快開(kāi)始治療，甚至是無(wú)癥狀的患者。

       地諾單抗是一種特異性核因子κB RANKL的完全性人單克隆抗體，能夠抑制破骨細(xì)胞活化，減少骨吸收并降低腫瘤相關(guān)性骨破壞，可能具有打破由骨轉(zhuǎn)移和破骨細(xì)胞活化引起的惡性循環(huán)的作用。適用于治療實(shí)體瘤合并有骨轉(zhuǎn)移的成人患者，但是不適用于血液腫瘤。

       有研究者發(fā)現(xiàn)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中地諾單抗預(yù)防SREs優(yōu)于唑來(lái)膦酸，與唑來(lái)膦酸相比，地諾單抗可延遲首次發(fā)生SREs的時(shí)間，其中位數(shù)分別為20.7個(gè)月和17.1個(gè)月（P=0.008）。一項(xiàng)Ⅲ期研究顯示，地諾單抗較安慰劑可延遲骨轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間4.3個(gè)月（29.5個(gè)月與25.2個(gè)月，P=0.028），這可能是通過(guò)改變骨微環(huán)境實(shí)現(xiàn)的。此外，該研究提示地諾單抗未提高前列腺癌患者的總生存期，且地諾單抗組發(fā)生下頜骨壞死及低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)高。

       有研究者發(fā)現(xiàn)短期內(nèi)血清前列腺特異抗原（PSA）倍增的患者是出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的高危人群，地諾單抗可持續(xù)性改善PSA倍增患者的無(wú)骨轉(zhuǎn)移生存期，特別是對(duì)于可疑疾病進(jìn)展的高?；颊咝Ч?。目前地諾單抗暫未在中國(guó)上市。

       基于上述研究結(jié)果，多個(gè)指南均推薦唑來(lái)膦酸和地諾單抗均可用于出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者，并可以預(yù)防SREs的發(fā)生。

       **藥物治療

       可為晚期患者帶來(lái)明顯獲益

       89 Sr和153 Sm主要應(yīng)用于治療成骨性骨轉(zhuǎn)移，兩者治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛療效相似，約為60%~80%，但在疼痛緩解時(shí)間、毒副作用、重復(fù)應(yīng)用的時(shí)間間隔等方面略有不同。

       89 Sr能聚集在有活性成骨組織的骨轉(zhuǎn)移灶內(nèi)，是一種有效的骨腫瘤的內(nèi)照射治療劑。治療作用主要是利用所發(fā)射的β射線殺死癌細(xì)胞，進(jìn)而達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。89 Sr所發(fā)射的純β射線在注射后可快速被骨攝取，在正常骨內(nèi)的生物半衰期為14 d，在骨轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的生物半衰期>50 d。

       153 Sm是一種**核素，由中子轟擊濃縮的釤152氧化物而來(lái)，用于患有成骨性骨轉(zhuǎn)移，核素骨掃描顯示有**濃聚灶患者的疼痛治療，可同時(shí)發(fā)射β和γ射線。153 Sm趨骨性極低，其與乙二胺四亞甲基膦酸（EDTMP）螯合后形成的新復(fù)合物153 Sm- EDTMP具有較高的趨骨性。在骨轉(zhuǎn)移灶中153Sm- EDTMP濃度是正常骨組織的5倍，使得腫瘤細(xì)胞可持續(xù)暴露于較高輻射劑量的β射線下達(dá)到局部治療的目的。**治療最常見(jiàn)的副作用為骨髓抑制。

       Radium-223是一種α-粒子輻射**治療藥物，其活性部分模擬了鈣離子，通過(guò)與骨骼中的羥基磷灰石形成復(fù)合物，選擇性地靶向骨骼，尤其是骨轉(zhuǎn)移區(qū)域。ALSYMPCA研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，Radium-223治療可以增加中位生存時(shí)間，延遲首次SREs時(shí)間。亞組分層提示，無(wú)論患者是否接受過(guò)多西紫杉醇化療或是否接受雙膦酸鹽治療，均可從Radium-223治療中獲益。推薦Radium-223用于治療晚期伴骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者。

       規(guī)范化診療需多學(xué)科聯(lián)動(dòng)

       結(jié)合目前我國(guó)臨床對(duì)前列腺骨轉(zhuǎn)移診治情況看，對(duì)該疾病的診療尚需規(guī)范化、精細(xì)化和系統(tǒng)化，除了上述涉及的常用藥物及最新藥物外，傳統(tǒng)中醫(yī)藥在對(duì)于該疾病的治療中是否可獲得較好的療效還需進(jìn)行深入研究和探索。

       隨著前列腺癌骨轉(zhuǎn)移診治的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷累積，關(guān)于骨轉(zhuǎn)移及其并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制、診斷指標(biāo)和預(yù)測(cè)方法、標(biāo)記物等不斷被認(rèn)識(shí)，期望可以盡早用于臨床，使前列腺骨轉(zhuǎn)移可以被早預(yù)測(cè)、早診斷、早治療。

       此外，對(duì)于前列腺癌原發(fā)灶的治療至關(guān)重要，而多學(xué)科協(xié)作診治（MDT）獲得推薦，MDT需要腫瘤科、放療科、骨外科、病理科、放射診斷科和姑息治療等領(lǐng)域的專家共同參與，最終為前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床診治提供準(zhǔn)確的指導(dǎo)意見(jiàn)。

       來(lái)源：沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院全軍腫瘤診治中心 謝曉冬·全球相繼發(fā)布前列腺癌骨轉(zhuǎn)移診療指南，[543].醫(yī)師報(bào),2018-4-5（23）

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