呼喚科學(xué)：理性看待IDO抑制劑受挫

       昨天， Incyte和默沙東宣布，IDO抑制劑Epacadostat與Keytruda聯(lián)用的關(guān)鍵三期臨床ECHO-301失敗，引起業(yè)界震動。Incyte股價大跌20%，市值蒸發(fā)30億美元，多家開發(fā)IDO抑制劑的公司跟著躺槍。腫瘤免疫（IO）是當(dāng)前生物醫(yī)藥領(lǐng)域最熱門的方向，以PD-1和CART為代表的藥物取得了巨大的成功。制藥公司和風(fēng)投資本紛紛押寶第二代IO品，而IDO抑制劑是最受關(guān)注的品種之一，國內(nèi)已有不下20家藥企和創(chuàng)業(yè)公司快速跟進了這個新靶點。雖然傳言已久，Incyte的股票最近一直下跌也有所預(yù)示，但這個結(jié)果還是頗讓人意外和失望。本文就此分享一些個人的觀察和體會。

       首先，我們應(yīng)該冷靜地看待這個失敗的三期臨床。

       一方面，不要從一個極端走向另一個極端，之前盲目樂觀，遇到點挫折就一棍子打死。IDO這個靶點還遠沒到可以做結(jié)論的時候。老年癡呆的A-beta靶點失敗了無數(shù)個三期臨床，到現(xiàn)在還有公司越挫越勇。免疫這么復(fù)雜的體系，只有“意外”才是“不意外”。至少還有以下幾種情況，IDO可能起死回生。

       1.其他臨床試驗仍可能成功

       Epacadostat在各種適應(yīng)癥上至少有47個臨床試驗正在進行當(dāng)中，其中與Keytruda聯(lián)用的有大約26項之多。從PD-1的經(jīng)驗來看，免疫藥物在不同適應(yīng)癥上的差異很大，雖然ECHO-301所選的黑色素瘤是免疫療法最有效的瘤種之一，但一個試驗失敗，不代表其他試驗就不能成功。甚至不能排除其他IDO抑制劑和PD-1聯(lián)用在與ECHO-301完全相同的適應(yīng)癥上取得成功的可能性。

       2.優(yōu)化臨床設(shè)計

       針對ECHO-301的失敗，有專家認為是臨床設(shè)計的問題。ECHO-301試驗招募了700多個晚期無法手術(shù)的惡黑病人，用PD-L1表達和Braf突變分層，兩藥聯(lián)用與PD-1單用對比，考察PFS和OS的變化。因為不太懂臨床，沒有體會到這個試驗的設(shè)計有什么問題。但改變臨床設(shè)計而挽救一個藥物在制藥行業(yè)并不少見。通過使用有效的生物標(biāo)記物，篩選正確的病人，就是常見的策略。只是開發(fā)免疫療法的生物標(biāo)記物也頗具挑戰(zhàn)性，到目前為止，只有PD-L1的表達，變異負荷和微衛(wèi)星不穩(wěn)定等指標(biāo)在臨床上取得了有限成功。IDO抑制劑必須與PD-1聯(lián)用，讓情況變得更復(fù)雜。希望看到聯(lián)用效果，是挑PD-1反應(yīng)好的，還是不好的病人？如果PD-1療效差的瘤種和病人更能看到聯(lián)用效果，黑色素瘤可能就不是一個好的選擇。病人的免疫狀態(tài)在治療的過程中可能發(fā)生變化，甚至需要動態(tài)的標(biāo)志物來指導(dǎo)治療。另外，動物和臨床試驗表明，免疫療法的用藥順序和劑量組合對結(jié)果影響很大。這些給臨床設(shè)計帶來了困難，也留出了改善的空間。

       3.化合物的差異性

       IDO抑制劑是小分子藥物。相比大分子，同一靶點的小分子藥物在活性、代謝、組織分布和其它作用機制等方面容易產(chǎn)生差異，有時甚至帶有一點運氣的成分。IDO這個靶點可能尤其如此。酶本身的活性口袋比較彈性，可以與不同骨架抑制劑結(jié)合。另外，這個靶點既涉及免疫，也涉及代謝，非常復(fù)雜。

       IDO有兩個亞型IDO1和IDO2，其中IDO2的角色仍不清楚。IDO被阻斷后，TDO通路可以替代補償。IDO/TDO雙重抑制劑之前一直被認為副作用太大，不受重視?，F(xiàn)在看來，可能成為一個值得嘗試的差異化策略。

       另外。Newlink的Indoximod仍有成功的可能性。Indoximod是第一個進入臨床研究的IDO抑制劑。這是一個色胺酸的類似物，對IDO酶的抑制作用比較弱。Newlink后來又開發(fā)了活性更好的類似物GDC-0919。讓人意外的是，初步結(jié)果表明Indoximod的臨床效果要優(yōu)于GDC-0919，Indoximod顯然有其它的作用機制。Newlink也因此改口Indoximod為IDO通路的抑制劑，而不是酶的直接抑制劑。所以這個化合物比較獨特，臨床數(shù)據(jù)參考意義不大，也很難被me-too。

       現(xiàn)在值得關(guān)注的是BMS化合物，從細胞活性看，IC50達到1.5納摩爾，應(yīng)該是“best-in-class”，而且骨架與Epacadostat差別很大, 一直未見酶活性的報道，有可能也是通路抑制劑。

       今天投行Evercore的分析師提出，即使IDO這個靶點失敗，IDO通路還有希望，他們認為IDO通路中的其他靶點很有意思。目前Indoximod和BMS-986205已進入三期，能否創(chuàng)造奇跡，我們拭目以待。

       另一方面，我們要冷靜對待當(dāng)前的IO熱潮

       在生物醫(yī)藥行業(yè)里，現(xiàn)在只要說到腫瘤免疫，都是兩眼放光，感覺遍地都是黃金。PD-1較低的有效率和CART實體瘤的限制又給了人們無限的想象空間。先發(fā)的企業(yè)比如默沙東和BMS當(dāng)然不用說了，壓上全部身家性命，拓展PD-1的應(yīng)用范圍。PD-1項目消耗了如此多的資源，以至于默沙東自己人開玩笑說他們現(xiàn)在是“one drug company”。當(dāng)IDO這樣的有可能提高PD-1有效率的靶點出現(xiàn)后，大家一哄而上也不難理解了。過分樂觀和盲目樂觀掩蓋了新藥研發(fā)中應(yīng)有的謹慎。默沙東就IDO能開二十幾個臨床試驗，而且很多是一線和all-comers，樂觀豪賭的情緒可見一斑。IDO項目的推進過程中不是沒有出現(xiàn)過警示。

       首先是IDO抑制劑單藥沒有效。這至少說明這個作用機制無力撼動免疫系統(tǒng)的平衡點，需要與強大的藥物比如PD-1協(xié)同作用。如果這個機制不能解決PD-1無效的情形，只是增加一點火力，可能意義不大。這好比一支強大的足球隊，增加一個業(yè)余的球員，所起的作用有限。另外，當(dāng)Newlink公布的臨床數(shù)據(jù)表明GDC-0919活性強但臨床效果不如Indoximod時，就有人提出疑問，直接IDO酶的抑制劑行不行？只是當(dāng)時這種質(zhì)疑被Epacadostat優(yōu)秀的二期結(jié)果，以及后來BMS化合物的表現(xiàn)所掩蓋。最后，之前很多所謂好的二期數(shù)據(jù)是與歷史數(shù)據(jù)比較的，而不是頭對頭試驗，這在高度異質(zhì)性的免疫療法中，可能是一個坑。

       一個臨床試驗的失敗，不會阻止免疫療法前進的步伐，更不會改變諸如調(diào)節(jié)免疫，靶向腫瘤微環(huán)境和聯(lián)合用藥等腫瘤防治的新理念?？紤]到當(dāng)前過熱的IO浪潮，從另一個角度上說，這盆冷水來得十分及時。全球超過1500個腫瘤免疫臨床試驗，消耗了極多的資源，這些試驗并不都是建立在充分的研究基礎(chǔ)上，很多聯(lián)合療法帶有盲目和碰運氣的成分。當(dāng)然，這跟免疫的復(fù)雜性以及缺乏合適的研究模型和工具有關(guān)。雖然免疫療法推動了相關(guān)基礎(chǔ)研究的蓬勃發(fā)展，但我們對免疫系統(tǒng)的了解還是十分有限，理論跟不上臨床實踐。即便是大家耳聞能詳?shù)拿庖邫z查點理論，仍然不斷在更新和受到挑戰(zhàn)。今年3月份，美國馬里蘭大學(xué)的華人學(xué)者劉陽和鄭盼教授在《Cell Research》發(fā)表兩篇文章（1，2），以巧妙的實驗證明，第一個免疫檢查點藥物CTLA-4單抗，即Ipilimumab，并不是通過阻斷所謂免疫檢查點CTLA-4/B7相互作用而發(fā)揮抗腫瘤效果，而是通過Fc受體介導(dǎo)的**作用清除Treg細胞，這也是其產(chǎn)生較大全身性副作用的原因。如果這項研究得到證實，CTLA-4單抗更類似于化療藥物，免疫檢查點理論需要重新評價。所謂兩種免疫檢查點藥物（CTLA4單抗和PD-1單抗）聯(lián)用協(xié)同作用得到臨床驗證的說法也站不住腳。PD-1聯(lián)用Tim-3和Lag-3，以及相關(guān)的雙特異單抗風(fēng)險其實很大，出現(xiàn)IDO這樣的意外也不足為奇。反而是，PD-1聯(lián)用傳統(tǒng)藥物比如化療，靶向藥物，血管生成抑制劑的成功率更高。

       在藥物研發(fā)過程中，強調(diào)科學(xué)再多也不過份。這不但關(guān)乎藥企的前途，更關(guān)乎患者的切身利益。說到這里，有必要再介紹一段有關(guān)免疫療法的歷史。許多人以為免疫療法是最近發(fā)源于歐美的新鮮事物，其實第一波免疫療法的熱潮是六七十年代在俄羅斯興起的。當(dāng)時，干擾素已經(jīng)應(yīng)用于抗病毒和抗腫瘤，但副作用較大。從六七十年代開始俄羅斯科學(xué)家研發(fā)了一系列可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)干擾素分泌的藥物。那時候，既缺乏科學(xué)研究，也缺乏科學(xué)監(jiān)管，長官意志也比較嚴重。前后有幾十種免疫藥物，包括各種合成小分子、天然產(chǎn)物、植物提取物、核酸、多肽和蛋白質(zhì)，基于簡單的動物和臨床試驗，紛紛在俄羅斯，東歐等國家上市，主要用于抗感染。少數(shù)藥物也進入了中國市場，比如抗病毒 藥物阿比朵爾和胸腺肽。直至今日，以胸腺五肽為代表的免疫調(diào)節(jié)劑仍然是中國市場的重磅炸 彈。當(dāng)時，這些藥物雖然在俄羅斯大規(guī)模應(yīng)用，但幾乎不被西方世界所知，主要文獻都是俄文發(fā)表的文章。2009年，俄籍科學(xué)家還專門發(fā)表英文綜述，系統(tǒng)地介紹了這些藥物（3）。然而，這些藥物缺乏系統(tǒng)嚴謹?shù)目茖W(xué)研究和臨床試驗，并沒有被西方國家所接受。別的產(chǎn)品不敢說，至少仍然風(fēng)靡俄羅斯的一款抗病毒 藥物CMA被現(xiàn)代科學(xué)證明極不靠譜(4)。70年代，CMA被發(fā)現(xiàn)在動物上有較強的抗病毒作用，主要機制是通過誘導(dǎo)I型干擾素。但CMA的免疫調(diào)節(jié)作用在人體上不能重復(fù)。雖然如此，這個藥物仍然在俄羅斯成功上市，并大規(guī)模用于兒童和成人抗病毒治療。2013年，德國科學(xué)家意外發(fā)現(xiàn)，CMA其實是一個老鼠STING激動劑。STING也是當(dāng)前小分子免疫療法的熱門靶點。2017年，Novartis曾7億美金收購一個臨床前STING激動劑。十分可惜，由于細微的差異，CMA并不能結(jié)合人體STING，因此在人體上也無法誘導(dǎo)干擾素的產(chǎn)生。這就極大地質(zhì)疑了CMA的臨床有效性。CMA也發(fā)表過幾篇俄文臨床回顧文章，宣稱臨床有效。一個可能性是CMA可以直接殺滅病毒，而更大的可能是這些回顧性臨床數(shù)據(jù)并不可靠，特別是主要涉及的是可以自愈的感冒病毒?？梢哉fCMA也是一個臨床療效不確切的神藥。中國也有不少類似的藥物，現(xiàn)代科學(xué)其實可以幫助辨別其臨床有效性。

       總之，我們盼望更多的顛覆性藥物，但也不希望CMA這樣的藥物蒙混過關(guān)，給本已悲催的病人帶來額外的損失和痛苦。尤其今天，像腫瘤免疫療法這樣的新興技術(shù)飛速發(fā)展，既給人們帶來了希望，也增加了風(fēng)險，不但需要嚴密的監(jiān)管，也更加依賴于科學(xué)的把關(guān)。

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