普利制藥董事長(zhǎng)范敏華被業(yè)內(nèi)譽(yù)為「中國(guó)最懂歐美cGMP認(rèn)證」的企業(yè)家之一,這一點(diǎn)在你親眼看到她對(duì)各種GMP法規(guī)變更如數(shù)家珍、對(duì)各種質(zhì)量參數(shù)信手拈來(lái)時(shí)便會(huì)相信外界所言非虛。在和醫(yī)藥魔方將近3個(gè)小時(shí)的對(duì)話中,范敏華回顧了普利制藥始自2004年的制劑國(guó)際化探索歷程,言談之間更是彰顯GMP已經(jīng)成為深入普利制藥骨髓的企業(yè)文化。
普利制藥董事長(zhǎng)范敏華
頗具眼光的制劑出口策略
提起制劑出口,普利制藥可能不像恒瑞、華海、齊魯這些公司聲名在外,但實(shí)際上卻是國(guó)內(nèi)最早一批探索制劑國(guó)際化的企業(yè)之一。早在2004年國(guó)內(nèi)藥企剛剛起步做原料藥出口的時(shí)候,普利制藥就決意要做制劑出口,而且一上來(lái)就選擇了技術(shù)難度比較大的注射劑作為啟動(dòng)項(xiàng)目,瞄準(zhǔn)的也是歐美高端市場(chǎng)。這一點(diǎn)與當(dāng)時(shí)大多數(shù)藥企對(duì)制劑國(guó)際化抱有的“先做原料出口再做制劑出口,先做口服制劑再做注射制劑,先做壁壘低的新興市場(chǎng)再做壁壘高的高端市場(chǎng)”的認(rèn)知大為不同。
在問(wèn)及普利制藥當(dāng)時(shí)為何能夠做出現(xiàn)在看來(lái)仍顯得比較超前的選擇時(shí),范敏華給出了如下解釋:
首先,國(guó)家在2002年實(shí)行了單獨(dú)定價(jià),很多外企的品種都通過(guò)單獨(dú)定價(jià)獲得了較高的價(jià)格,普利制藥業(yè)也有雙氯芬酸鈉腸溶緩釋膠囊(特殊劑型)和尼莫地平膠囊(難溶性藥物)這兩個(gè)品種進(jìn)入單獨(dú)定價(jià)目錄,這讓普利制藥更加意識(shí)到只有質(zhì)量有所區(qū)分才能獲得較高的價(jià)格,把藥品出口到歐美高端市場(chǎng)則是一種最直觀的證明產(chǎn)品質(zhì)量的方式。
其次,普利制藥當(dāng)時(shí)也已經(jīng)有了很扎實(shí)的緩控釋技術(shù)、難溶藥增溶技術(shù)等制劑技術(shù)儲(chǔ)備,打進(jìn)高端市場(chǎng)可以幫助公司更好理解整個(gè)制藥行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn),進(jìn)一步提高自身的技術(shù)水平。
第三,印度仿制藥企業(yè)在口服固體制劑上有較大優(yōu)勢(shì),在歐美市場(chǎng)有較大份額,但歐美對(duì)注射劑的生產(chǎn)硬件設(shè)備和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)都有更高的門(mén)檻,注射劑相對(duì)口服制劑的市場(chǎng)份額較小,從而競(jìng)爭(zhēng)度小于口服藥。不少注射劑的仿制藥品種對(duì)普利企業(yè)而言是一個(gè)切入的機(jī)會(huì)。從全球藥品市場(chǎng)的注冊(cè)法規(guī)考慮,選擇GMP難度較大的針劑項(xiàng)目進(jìn)行啟動(dòng),一旦在歐美獲得通過(guò),進(jìn)入其他市場(chǎng)都會(huì)非常容易。
“我自己是藥學(xué)專業(yè)出身,對(duì)制藥行業(yè)、發(fā)展趨勢(shì)比較關(guān)注,相信自己的判斷和眼光。再加上當(dāng)時(shí)普利制藥股東結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單,尚未上市,受資本市場(chǎng)的關(guān)注少,也沒(méi)有機(jī)構(gòu)股東,所以即便是重大事項(xiàng),也能夠比較任性地決策”,范敏華把當(dāng)時(shí)的決策場(chǎng)景描述得格外輕松。
但是決策一旦做出,就是破釜沉舟式的投入。從2004年開(kāi)始,普利制藥把舊的硬件設(shè)施全部拔掉重建,全部按照歐美標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)新的注射劑生產(chǎn)線,而且是做好了應(yīng)對(duì)未來(lái)海外注射劑管理趨嚴(yán)的準(zhǔn)備。迄今為止,在國(guó)內(nèi)數(shù)千家藥廠中,注射劑能夠通過(guò)美國(guó)FDA認(rèn)證的也不過(guò)10多家。
普利制藥針劑車間洗瓶間
回顧普利制藥十多年潛心探索制劑國(guó)際化的整個(gè)歷程,范敏華更加堅(jiān)定了自己當(dāng)初的選擇。雖然首個(gè)出口項(xiàng)目維生素C注射液因?yàn)槊绹?guó)市場(chǎng)法規(guī)的重大變更而最終放棄,拖慢了公司的國(guó)際化進(jìn)程,但正是因?yàn)橐婚_(kāi)始就立項(xiàng)高遠(yuǎn),定位準(zhǔn)確,而且有著對(duì)歐美質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)孜孜不倦的跟蹤鉆研和扎實(shí)積累,普利制藥的注射劑海外認(rèn)證從2014年開(kāi)始獲得回報(bào),注射用阿奇霉素更是成為第一個(gè)出口制劑轉(zhuǎn)報(bào)國(guó)內(nèi)成功落地的品種,這既是國(guó)家政策紅利的兌現(xiàn),也是普利制藥歷史積淀的必然結(jié)果。
為了"借道"而做制劑出口賺不到錢(qián)
2015年3月,國(guó)務(wù)院發(fā)布了一份《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》(國(guó)辦發(fā)〔2016〕8號(hào))的文件,明確指出“在中國(guó)境內(nèi)用同一條生產(chǎn)線生產(chǎn)上市并在歐盟、美國(guó)和日本獲準(zhǔn)上市的藥品,視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)”,國(guó)務(wù)院在這份文件中對(duì)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種所能獲得的好處也有明確說(shuō)明,企業(yè)不僅可以在自家藥品的說(shuō)明書(shū)上打上“通過(guò)一致性評(píng)價(jià)”的標(biāo)識(shí),還可以享受醫(yī)保、招標(biāo)、采購(gòu)等環(huán)節(jié)的政策優(yōu)待。
時(shí)值國(guó)家大力推行一致性評(píng)價(jià),市場(chǎng)洗牌和產(chǎn)業(yè)升級(jí)不可避免。上述政策的出臺(tái)讓大家把注意力都放在了華海、恒瑞、石藥等擁有制劑出口業(yè)務(wù)的大企業(yè)身上,反而忽視了普利制藥。其實(shí)普利制藥的注射用阿奇霉素、注射用更昔洛韋鈉、注射用泮托拉唑鈉是最早一批被CDE以“制劑通過(guò)歐美認(rèn)證或現(xiàn)場(chǎng)檢查”為由列入優(yōu)先審評(píng)的品種。
“我們做制劑國(guó)際化,一開(kāi)始就是為了開(kāi)拓海外市場(chǎng),所以從立項(xiàng)開(kāi)始就選擇了歐美市場(chǎng)有需求有機(jī)會(huì)的品種,而不是基于我們?cè)仍趪?guó)內(nèi)的原料或口服制劑。當(dāng)然,隨著國(guó)家對(duì)技術(shù)和產(chǎn)品質(zhì)量的要求越來(lái)越高,我們看到做制劑國(guó)際化的企業(yè)在國(guó)內(nèi)能夠得到的政策支持力度越來(lái)越大,特別是優(yōu)先審評(píng)和共線生產(chǎn)且在歐美上市視同一致性評(píng)價(jià)的政策落地,讓類似我們這樣之前付出汗水和心血走出去的企業(yè)倍受鼓舞”,范敏華欣慰地表示。
隨著制劑國(guó)際化的紅利開(kāi)始兌現(xiàn),越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)藥企開(kāi)始考慮出海,但在范敏華看來(lái),國(guó)內(nèi)企業(yè)現(xiàn)在從頭做制劑國(guó)際化可能比之前更難一些。從最直觀的成本費(fèi)用來(lái)看,現(xiàn)在的WHO、歐盟和FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查早已告別免費(fèi)時(shí)代,WHO的檢查要收取年費(fèi),F(xiàn)DA新調(diào)整的仿制藥用戶收費(fèi)法案(GDUFA)僅批準(zhǔn)一個(gè)品種就需要收取合計(jì)近百萬(wàn)美元的費(fèi)用,再加上硬件、軟件、人力、開(kāi)發(fā)的投入,搞一個(gè)品種去美國(guó)注冊(cè)要做好幾年下來(lái)都可能是虧本的心理準(zhǔn)備。
另外,歐美市場(chǎng)是一個(gè)充分競(jìng)爭(zhēng)的市場(chǎng),如果沒(méi)有選擇一個(gè)好的品種,僅僅是為了享受國(guó)內(nèi)一致性評(píng)價(jià)或仿制藥申報(bào)的政策紅利,定一個(gè)走出去再回國(guó)內(nèi)注冊(cè)的“中美雙報(bào)”策略,而不是真正為了拓展海外市場(chǎng),前期的投入基本上是看不到什么收益的。
“國(guó)家目前的政策實(shí)際上是把國(guó)內(nèi)仿制藥企業(yè)幾乎拉到了同一起跑線上,給了大家進(jìn)口替代的市場(chǎng)機(jī)會(huì)。藥企面前只有兩條路可選,一條是做高端仿制藥,一條是做創(chuàng)新藥?,F(xiàn)在一個(gè)企業(yè)去做國(guó)際化要投入較大的資金,但是光靠錢(qián)也還不夠,選題,研發(fā)、注冊(cè)、市場(chǎng)開(kāi)發(fā)、質(zhì)量體系的建立、合規(guī)生產(chǎn)等都是一個(gè)需要時(shí)間積累的過(guò)程”,范敏華坦言。
讓GMP成為企業(yè)文化
普利制藥在2011年首次接受WHO的cGMP現(xiàn)場(chǎng)檢查,迄今為止已經(jīng)先后6次接受來(lái)自WHO、歐盟和FDA的國(guó)際現(xiàn)場(chǎng)檢查,而且都是一次性順利通過(guò)。每次檢查范敏華都會(huì)親臨現(xiàn)場(chǎng)與檢查官直接溝通,同時(shí)會(huì)把很多員工叫到現(xiàn)場(chǎng)觀摩學(xué)習(xí)。公司老大親自出馬不僅讓檢查官對(duì)普利制藥的GMP管理形成了高度的信任感,也讓員工感受到了公司高層對(duì)GMP的重視,做好GMP的責(zé)任感和使命感與日俱增。
外國(guó)專家蒞臨研究所參觀指導(dǎo)(2007年)
范敏華是技術(shù)專家型的企業(yè)家,非常樂(lè)于跟人交流技術(shù)問(wèn)題,而且對(duì)GMP指南法規(guī)的變更如數(shù)家珍,對(duì)GMP六大系統(tǒng)的核心要義了然于胸,甚至連注射劑的滅菌要素、不溶性微粒的控制關(guān)鍵技術(shù)、內(nèi)毒素的檢測(cè)技巧這些細(xì)節(jié)也是信手拈來(lái)。
范敏華更喜歡把GMP視作一種公司文化,一種講究“科學(xué)”和“真實(shí)”的文化。比如對(duì)于注射劑最基本的“無(wú)菌”要求,范敏華要求員工對(duì)GMP過(guò)程生產(chǎn)中設(shè)備的定置管理、人員的無(wú)菌操作和行為規(guī)范、潔凈區(qū)氣流的組織、原輔料的影響、滅菌工藝的選擇等每個(gè)環(huán)節(jié)都進(jìn)行嚴(yán)格控制。在范敏華眼中,無(wú)菌和GMP不是檢查出來(lái)的,功夫都在平時(shí),員工不僅要知道怎么做,還要知道所以然。
“對(duì)于GMP的六大系統(tǒng),我們都是扎扎實(shí)實(shí)地從指南開(kāi)始翻譯、學(xué)習(xí)、培訓(xùn)、消化,然后落實(shí)到公司內(nèi)部的SOP上,通過(guò)優(yōu)化不斷提高,通過(guò)接受國(guó)際檢查持續(xù)進(jìn)步。實(shí)際上,這個(gè)“c(動(dòng)態(tài))”才是cGMP的精髓所在,我們對(duì)此有深刻理解并且堅(jiān)定不移地貫徹著。“
普利制藥針劑車間灌裝間
最讓范敏華自豪的是,普利制藥的GMP管理能做到現(xiàn)在的程度并沒(méi)有依賴高學(xué)歷的“海龜”,完全是依靠一群“土著”的自我錘煉和成長(zhǎng)。“除了培訓(xùn),還是培訓(xùn),我們?nèi)孔约海瑥?006到2011年的很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi),我們沒(méi)有在國(guó)內(nèi)申報(bào)任何新產(chǎn)品,我們把所有的精力都投入到海外指南法規(guī)的學(xué)習(xí)當(dāng)中了,然后就是在不斷接受國(guó)際檢查的經(jīng)歷中提升自身的水平。事實(shí)證明,我們中國(guó)人自力更生也能做到GMP與歐美接軌”,范敏華對(duì)此頗為感慨。為了感謝這些老員工的支持和留住人才,普利制藥也已經(jīng)于去年9月8日宣布完成了第一期員工持股計(jì)劃的實(shí)施。
學(xué)習(xí)是的保健品
范敏華1980年考進(jìn)了南京藥學(xué)院(現(xiàn)在的中國(guó)藥科大學(xué)),畢業(yè)后分配到浙江省醫(yī)藥管理局工作,期間與海正、華海等優(yōu)秀藥企的老板都有接觸,由此萌生了下海創(chuàng)業(yè)的想法。適逢鄧小平南巡講話,海南省為新創(chuàng)企業(yè)提供了很好的政策支持,范敏華便果斷辭去機(jī)關(guān)的工作,在海南創(chuàng)建了普利制藥。
作為女性企業(yè)家,經(jīng)歷了20多年的打拼將一個(gè)公司做到上市,眼前的范敏華并沒(méi)有很多企業(yè)家外表上的飽經(jīng)滄桑感,而是優(yōu)雅精干、精力充沛,皮膚保養(yǎng)得也很好。問(wèn)及保養(yǎng)訣竅,范敏華說(shuō)自己作為公司的掌舵人,最重要的就是要在員工面前始終展現(xiàn)出樂(lè)觀自信的一面,要讓員工有信賴感。范敏華為此也會(huì)堅(jiān)持抽出時(shí)間去健身學(xué)習(xí),與員工一起參加活動(dòng)、尋找美食。
喜歡看書(shū)的范敏華絲毫不掩飾自己對(duì)于外界新鮮事物的好奇,訪談中甚至還主動(dòng)結(jié)合時(shí)下最流行的“共享概念”分享了自己對(duì)互聯(lián)網(wǎng)時(shí)代藥品銷售模式變化的一些看法,讓人感受到了她的活力和好學(xué)。
“我個(gè)人喜歡看書(shū),人物傳記、經(jīng)濟(jì)學(xué)、互聯(lián)網(wǎng)、人工智能……這些題材的書(shū)都會(huì)看,學(xué)習(xí)是的保健品,我在公司內(nèi)部也一直倡導(dǎo)大家要活到老學(xué)到老。一個(gè)企業(yè)更應(yīng)該如此,特別是像我們?cè)谧鲎⑸鋭┏隹诘臉I(yè)務(wù),歐美的注射劑指南和法規(guī)變更得非常頻繁,一旦停止學(xué)習(xí),我們的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)就會(huì)落后,就會(huì)被市場(chǎng)淘汰”。
范敏華坦言自己之前很少失眠,但自從去年3月8日公司正式在深交所掛牌上市之后反而失眠增多了。“股東和資本市場(chǎng)對(duì)普利的關(guān)注度更高了,對(duì)經(jīng)營(yíng)業(yè)績(jī)也都有了更高的要求。目前好在我們基數(shù)比較小,增長(zhǎng)容易些,但從長(zhǎng)遠(yuǎn)看,無(wú)論是個(gè)人,還是公司,停止學(xué)習(xí)都是很危險(xiǎn)的……”。
不遙遠(yuǎn)的未來(lái)
長(zhǎng)期以來(lái),普利制藥依靠地氯雷他定分散片、雙氯芬酸鈉腸溶緩釋膠囊這幾款特色劑型品種為公司帶來(lái)收入,然后再把賺來(lái)的錢(qián)全力投入到注射劑品種的國(guó)際化認(rèn)證。所謂守得云開(kāi)見(jiàn)月明,普利制藥目前已經(jīng)渡過(guò)了最難熬的摸索學(xué)習(xí)期,在品種選擇和全球注冊(cè)上已經(jīng)算是輕車熟路。最關(guān)鍵的是,普利制藥基于海外市場(chǎng)真正需求開(kāi)發(fā)的注射劑根本不愁沒(méi)有訂單,而且與美國(guó)大型商業(yè)企業(yè)合作可以更好地保證利潤(rùn)。
普利制藥近5年的營(yíng)收年均復(fù)合增長(zhǎng)為22%,凈利潤(rùn)的復(fù)合增長(zhǎng)則達(dá)到46%。隨著更多的制劑出口品種開(kāi)始產(chǎn)出,普利制藥有望迎來(lái)國(guó)內(nèi)外齊頭并進(jìn)的大好局面。
談及未來(lái),范敏華表示目前我們還是會(huì)堅(jiān)持做高端仿制藥,選擇市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)小或FDA短缺藥品清單上的品種進(jìn)行開(kāi)發(fā),打造普利仿制藥的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。關(guān)于企業(yè)是否會(huì)投入開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥,范敏華回應(yīng)稱:“我們會(huì)選擇合適的時(shí)機(jī),合適的品種進(jìn)入創(chuàng)新藥領(lǐng)域。但就目前的階段,我們還是扎扎實(shí)實(shí)做好仿制藥”。
普利制藥海南海口廠區(qū)
醫(yī)藥魔方:您覺(jué)得國(guó)內(nèi)企業(yè)做注射劑參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)的市場(chǎng)機(jī)會(huì)多嗎?
范敏華:注射劑相比固體制劑在質(zhì)量控制方面的要求更高,近年來(lái)美國(guó)發(fā)生的藥品短缺事件中,有70%以上與注射劑短缺相關(guān)。與固體制劑相比,注射劑對(duì)質(zhì)量控制要求較高,也限制了大部分低端企業(yè)的進(jìn)入。整體來(lái)看,注射劑的競(jìng)爭(zhēng)格局也比較溫和,如果能有好的品種,為企業(yè)帶來(lái)豐厚回報(bào)的概率還是很大的。
國(guó)內(nèi)企業(yè)有中國(guó)這么大的市場(chǎng)作為基礎(chǔ),如果產(chǎn)品通過(guò)了美國(guó)FDA、歐盟EMA等一系列高標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)證,就可以進(jìn)入其他市場(chǎng),有些國(guó)家藥物還是很短缺的,總的來(lái)說(shuō),中國(guó)企業(yè)未來(lái)走向世界,還是有很多市場(chǎng)機(jī)會(huì)的,關(guān)鍵看品種。
醫(yī)藥魔方:國(guó)家2017年底已經(jīng)出臺(tái)了注射劑(化藥)一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求的征求意見(jiàn)稿,這個(gè)時(shí)間點(diǎn)早于業(yè)內(nèi)預(yù)期。您覺(jué)得國(guó)內(nèi)注射劑企業(yè)該如何看待和應(yīng)對(duì)這個(gè)事情?
范敏華:首先必須意識(shí)到我國(guó)開(kāi)展注射劑一致性評(píng)價(jià)是很有意義的,也是迫在眉睫的。一方面是保障國(guó)人用藥質(zhì)量安全,另一方面是幫助中國(guó)企業(yè)參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)。中國(guó)在過(guò)往做了很多改劑型和與原研不同規(guī)格的針劑,這是不合理的。
從方法上,我認(rèn)為很簡(jiǎn)單,第一,跟固體制劑一樣要有個(gè)參照(RLD),包括對(duì)內(nèi)包材、西林瓶、配方等在數(shù)量和種類上都要保持一致;第二,美國(guó)對(duì)注射劑的標(biāo)準(zhǔn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于固體,例如配方組成或組分濃度是不能變的,變了就要做臨床,而固體制劑的配方組成和組分用量是可以改變的,只要BE一致就可以;第三,需要對(duì)注射劑的含量、有關(guān)物質(zhì)等常規(guī)指標(biāo)以外的如不溶性微粒,無(wú)菌性和細(xì)菌內(nèi)毒素等指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià),這意味著,不僅原料工藝很重要,生產(chǎn)工藝、滅菌工藝也很重要。值得一提的是,中國(guó)廣泛采用的“濃配加稀配并用活性炭脫色”工藝早就被歐美淘汰了,這種工藝不僅很難保證有效去除熱原,還會(huì)因帶入金屬元素雜質(zhì)而讓產(chǎn)品質(zhì)量變得更加不可控,還可能帶入新的內(nèi)毒素。此外,注射劑的不溶性微粒等,不是去跟歐美或中國(guó)藥典相對(duì)較低的標(biāo)準(zhǔn)參照,而是完全與原研產(chǎn)品的實(shí)際范圍保持一致。
總而言之,注射劑的一致性評(píng)價(jià),需要跟固體制劑一樣,與原研品種來(lái)做一致性評(píng)價(jià),包括劑型、規(guī)格、配方、配方工藝和無(wú)菌工藝和生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施材質(zhì)的一致性,以及GMP的水平要跟歐美的要求一樣,歐美對(duì)注射劑的過(guò)程控制非常重視,這就是注射劑的一致性評(píng)價(jià)。
醫(yī)藥魔方:普利制藥是注射劑國(guó)際化的領(lǐng)頭羊,對(duì)其他有志做制劑國(guó)際化的企業(yè)有何建議?
范敏華:當(dāng)初我們從歐美的高端市場(chǎng)開(kāi)始做,也是考慮到全世界的標(biāo)準(zhǔn)在歐美。當(dāng)時(shí)有兩個(gè)目的:第一,我們要站在標(biāo)準(zhǔn)點(diǎn)去理解這個(gè)行業(yè);第二,我們當(dāng)時(shí)雖然是小公司,但有信心靠自己走出國(guó)門(mén),我們當(dāng)時(shí)是希望實(shí)實(shí)在在去認(rèn)證,開(kāi)發(fā)品種來(lái)開(kāi)拓歐美市場(chǎng)。
目前中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)迎來(lái)了產(chǎn)業(yè)升級(jí)、進(jìn)口替代、創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)的時(shí)代,政府對(duì)科技和質(zhì)量非常認(rèn)同,高品質(zhì)的產(chǎn)品無(wú)論在審評(píng)審批還是價(jià)格方面都具有一定優(yōu)勢(shì)?,F(xiàn)在最關(guān)鍵的就是要把質(zhì)量做好,要做符合歐美標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品,這也是中國(guó)夢(mèng)的一部分,就是無(wú)論是中國(guó)企業(yè)還是中國(guó)人,最終要做出世界上的東西,包括藥品。所以如果要說(shuō)建議,就是要重視品種、重視技術(shù),從骨子里把藥品質(zhì)量放在第一位。產(chǎn)品好,才是企業(yè)發(fā)展的根。
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