今天愛爾蘭生物技術(shù)公司Alkermes宣布其抗抑郁藥物ALKS-5461的上市申請被FDA給與拒絕提交（RTF）待遇，并要求ALKS做更多療效和生物利用度臨床試驗。ALKS-5461此前獲得FDA優(yōu)先審批資格，但在前兩個抑郁三期臨床失敗。2016年第三個三期臨床FORWARD-5達到一級終點。盡管ALKS堅信憑這個唯一陽性結(jié)果可以獲得FDA的恩準，但多數(shù)業(yè)界人士并不看好這個藥物的整體數(shù)據(jù)。受今天消息影響ALKS下滑22%。
過去兩年FDA批準了幾個有疑問的新藥，加上最近嘗試權(quán)法案剛剛被國會通過，所以ALKS-5461的上市申請被很多人認為是考驗FDA立場是否堅定的試金石。RTF是比較少見的一種不批準決定，另一種比較常見的拒絕是通過CRL。上個月新基的多發(fā)性硬皮癥藥物S1P1拮抗劑Ozanimod收到這種臘八粥party邀請，市值蒸發(fā)數(shù)十億。據(jù)統(tǒng)計自2001年來FDA共發(fā)出45個RTF，收到者或傷筋動骨、或放棄上市，中值延遲時間為2年多。所以這個核心資產(chǎn)遭此待遇對ALKS絕對是個沉重打擊。ALKS還有一個精分藥物ALKS3831和一個IL2選擇性激動劑，但比NKTR214落后較多。
抑郁是現(xiàn)在世界主要醫(yī)療負擔之一，但因機理復雜進展緩慢。多數(shù)大藥廠已經(jīng)撤出這個領(lǐng)域，最近終止中樞藥物研發(fā)的大藥廠是輝瑞。去年生物技術(shù)公司Sage利用其別孕烯醇酮平臺找到兩個抗抑郁藥物，其中SAGE-547在產(chǎn)后抑郁三期臨床達到終點，有望近期上市。另一個SAGE-217則在更大的重度抑郁二期臨床顯示療效。另一個比較有希望的是老藥氯 胺 酮今年有幾個三期臨床試驗可能揭曉。最近幾年的一個主要新機理是甘氨酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑，但隨著羅氏bitopertin的失敗已經(jīng)沒什么人從事這個行當。
一天一次口服的ALKS5461是丁 丙 諾 啡和Samidorphan（ALKS 33）的固定組分復方（FDC）組合。前者是阿 片受體kappa亞型拮抗劑，但有mu亞型激動劑活性，所以有成癮風險。Samidorphan則是mu亞型拮抗劑，所以理論上可以抵消丁 丙 諾 啡的激動劑功能，凈結(jié)果是抑制kappa亞型。臨床試驗也確實表明，每天服用一次ALKS 5461，不會引起上癮。但是這個復方的療效卻比較平庸，三個三期一勝兩負說明即使療效真實存在也不明顯。ALKS3831是同一個思路，這是一個選擇性的阿 片受體拮抗劑與奧氮平的復方組合。設(shè)計思想是保留奧氮平的療效，但控制其增加體重副作用。這個藥的三期臨床今年也會出結(jié)果。
新機理藥物的風險令所有人聞風喪膽，所以開發(fā)FDC一直是規(guī)避這個風險的一個策略，想法是這些已知藥物的**、藥代、療效都比較清楚，所以不確定性相對較低。當然有很成功的FDC如HIV、HCV的雞尾酒療法、合成致死，降脂藥Vytorin、心衰藥物Entresto等，但這些都是通過附加組分擴大一個已知機理的治療效果，如Vytorin是兩個降脂藥的組合。用新增組分消除一個已知藥物的副作用或?qū)ふ倚鹿δ軇t成功率小得多。曾經(jīng)有一個專門用FDC尋找新適應(yīng)癥的公司叫CombinatoRx，現(xiàn)在已經(jīng)成為仿制藥公司。默沙東曾有一個設(shè)計思路類似的FDC叫Tredaptive（煙酸和前列腺素受體拮抗劑Laropiprant的復方，后者用于控制煙酸皮膚瘙癢的副作用），結(jié)果2013年在一個大型的三期臨床實驗和他汀類藥物相比不僅沒有任何優(yōu)勢，還增加了不良反應(yīng)?？挂钟羲幬颋DC用于減肥雖然上市了兩個藥物（Contrave 和Qysmia），但銷售都很差。昨天禮來研發(fā)換帥，新主帥的一個主要思想是多嘗試新機理藥物，遠離療效微弱的雞肋藥物。To taste the sweet, go face the pain。要遠離RTF做好吃苦的準備。
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