專訪David Grainger博士：蛋白質(zhì)穩(wěn)定性是理解衰老的關(guān)鍵

       David Grainger博士是Methuselah Health公司（以下簡(jiǎn)稱Methuselah）的首席執(zhí)行官，他堅(jiān)信蛋白質(zhì)穩(wěn)定性，而不是過去的抗衰老研究所認(rèn)為的DNA穩(wěn)定性，是理解人類衰老時(shí)鐘的關(guān)鍵。

       Methuselah是一家位于英國劍橋Barbraham的藥物開發(fā)公司，專注于研究蛋白質(zhì)組不穩(wěn)定性在與衰老有關(guān)的多種人類疾病中的作用。衰老是許多中老年人重大疾病發(fā)生的基礎(chǔ)，這些迄今為止藥物治療效果不佳的疾病，是尚未滿足的醫(yī)療需求。

       Methuselah的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開發(fā)了分析平臺(tái)，可以檢測(cè)許多不同蛋白質(zhì)的翻譯后修飾，開發(fā)出鑒定衰老相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制的新靶點(diǎn)的方法。Methuselah由知名的生命科學(xué)風(fēng)投機(jī)構(gòu)Medicxi創(chuàng)立。 除了領(lǐng)導(dǎo)Methuselah 公司，Grainger博士還是Medicxi風(fēng)投機(jī)構(gòu)的共同創(chuàng)始人之一。

       另外，他還參與創(chuàng)立了兩家公司，XO1（2015年被強(qiáng)生收購）和Funxional Therapeutics。Grainger博士在劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)一個(gè)國際知名的研究團(tuán)隊(duì)，他在國際著名期刊上發(fā)表了80多篇第一作者的論文，包括Nature，Science和Nature Medicine。他還擁有150項(xiàng)授權(quán)和申請(qǐng)的專利，同時(shí)還是英國心臟基金會(huì)轉(zhuǎn)化獎(jiǎng)委員會(huì)的主席。

       記者最近采訪了Grainger博士，他向我們分享了Methuselah的臨床方向和目標(biāo)，以及研究延長人類壽命的未來走向。

       Q：您如何定義衰老？這是一種疾病嗎？或者是一組特定的疾病？

       David Grainger博士：簡(jiǎn)單理解，衰老是隨著時(shí)間的流逝而發(fā)生的特征變化。就像一瓶上好的紅酒，這些變化可以是積極的，也可以是消極的。從某種意義上說，童年的成長就是衰老——隨著年齡的增長，個(gè)體的特征和能力也在發(fā)生變化。但是這種積極的變化通常被稱為“成長”，而“衰老”這個(gè)術(shù)語，至少對(duì)人來說，是特指功能的退化。

       幸運(yùn)的是，有一個(gè)更簡(jiǎn)單的科學(xué)定義：衰老是人口死亡率隨時(shí)間的變化，這個(gè)變化體現(xiàn)在經(jīng)典的Gompertz方程中。很簡(jiǎn)單，隨著年齡的增長，死亡的幾率就會(huì)增加，起初增長率相當(dāng)緩慢，但到了90歲，人類的死亡率會(huì)呈指數(shù)級(jí)增長。這個(gè)公式同時(shí)還描述了人類的許多與年齡有關(guān)的退行性疾病的發(fā)生概率，如糖尿病，骨質(zhì)疏松癥或阿茲海默病。

       所有衰老背后的生物學(xué)的一個(gè)簡(jiǎn)單問題是，為什么應(yīng)該如此？為什么我們的特征和能力在數(shù)十年內(nèi)保持一致，然后非常劇烈地下降？編碼蛋白質(zhì)的DNA基本上保持不變，但我們?yōu)槭裁磿?huì)死亡？

       在Methuselah，我們認(rèn)為與年齡相關(guān)的疾病，以及最終的死亡，就像同一個(gè)基本過程的不同方面——神秘的，到目前為止無法解釋的生物過程導(dǎo)致了Gompertz曲線。我們的使命是理解基礎(chǔ)生物學(xué)原理，這樣我們就能夠進(jìn)行干預(yù)，防止與年齡有關(guān)的疾病，并最終延長壽命。

       Q：您公司的抗衰老技術(shù)是什么？你們?nèi)绾螒?yīng)用這些技術(shù)？

       David Grainger博士：我們的技術(shù)基于我們的科學(xué)創(chuàng)始人Miroslav Radman教授十多年前的一個(gè)驚人發(fā)現(xiàn)。Radman教授正在研究一種稱為Deinococcus radiodurans的抗輻射細(xì)菌，并將其與常見的大腸桿菌暴露于大劑量輻射下進(jìn)行比較。

       ▲Miroslav Radman教授(圖片來源：EMBL）

       當(dāng)輻射大于1Gy γ射線時(shí)，大腸桿菌的DNA會(huì)斷裂，蛋白質(zhì)被自由基氧化，細(xì)菌死亡。有趣的是，抗輻射細(xì)菌的DNA也會(huì)被1GY的γ輻射破壞，但是這種細(xì)菌會(huì)想辦法將斷裂的DNA拼接在一起并存活下來。它們能做到這一點(diǎn)的原因是它們的蛋白質(zhì)能夠抵抗氧化損傷。這告訴我們，蛋白質(zhì)穩(wěn)定性，而不是DNA穩(wěn)定性，是衰老的基本時(shí)鐘。

       因此，Methuselah成立的目的是開發(fā)一個(gè)能夠以定量準(zhǔn)確的方式尋找受損蛋白質(zhì)的平臺(tái)，因此我們可以檢驗(yàn)衰老（和經(jīng)典Gompertz曲線）起源于受損蛋白質(zhì)變異積累的假說。如果我們能夠識(shí)別這些積累的受損變異，我們就有機(jī)會(huì)設(shè)計(jì)治療方案來預(yù)防或移除它們。

       我們花了4年時(shí)間構(gòu)建平臺(tái)，從患有各種年齡相關(guān)疾病的患者身上提取生物樣本，以確定阿茲海默病等疾病的發(fā)病原因，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)水平的損傷并沒有在基因組中編碼，導(dǎo)致傳統(tǒng)的遺傳學(xué)方法無法發(fā)現(xiàn)這些病因。

       Q：你們的技術(shù)要實(shí)現(xiàn)什么目標(biāo)？是為了改善生活質(zhì)量還是延長平均壽命？

       David Grainger博士：最終，我們希望Methuselah能夠延長人類平均壽命。我們相信能夠首次揭示為什么疾病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨年齡呈指數(shù)級(jí)增長，并且我們相信有辦法減緩衰老的基本時(shí)鐘。

       這樣做會(huì)提高生活質(zhì)量和平均壽命，因?yàn)闇p緩衰老的基本時(shí)鐘將延長疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高之前的時(shí)間。這與預(yù)防某種疾病癥狀的方法截然不同——預(yù)防可能會(huì)延長壽命，但是，延長的歲月仍然會(huì)受到年齡相關(guān)疾病的困擾。

       靶向衰老的中心時(shí)鐘，幾十年來，甚至幾個(gè)世紀(jì)以來，一直是抗衰老科學(xué)的夢(mèng)想。但是在過去的五六十年里——可以說是人類歷史上唯一一個(gè)有足夠的科學(xué)能力來正確理解生物學(xué)的時(shí)期——聚焦DNA作為衰老中心時(shí)鐘使抗衰老研究止步不前。在Methuselah Health，我們稱之為以DNA中心。

       通過將這一焦點(diǎn)轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)上，Radman教授已經(jīng)在該領(lǐng)域取得了巨大的進(jìn)展。實(shí)際上，Methuselah平臺(tái)就是望遠(yuǎn)鏡，它使我們能夠發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性及其在衰老中的作用。

       Q：什么是以DNA為中心，為什么它是你們Methuselah Health的核心主題？

       David Grainger博士：我們寫過很多關(guān)于誤將DNA作為中心時(shí)鐘的報(bào)道。遺傳學(xué)在幫助我們理解某一類疾病方面非常強(qiáng)大——當(dāng)DNA的信息產(chǎn)生遺傳錯(cuò)誤時(shí)，疾病由于生物體發(fā)育不正常而產(chǎn)生。其中一些疾病可能發(fā)生在生命的后期（除了我們通常認(rèn)為的“成長”之外），但它們共同點(diǎn)在于未能以方式建立有機(jī)體。

       但是，這些疾病從來沒有在人群中表現(xiàn)出Gompertz動(dòng)力學(xué)特征——在生命中特定十年里它們的發(fā)病率會(huì)達(dá)到頂峰，如果那時(shí)你還沒有患病，就可能永遠(yuǎn)也不會(huì)患病。這與年齡相關(guān)的疾病非常不同，隨著時(shí)間的推移，年齡相關(guān)疾病的發(fā)生概率會(huì)不可避免地增加。

       由于遺傳學(xué)在確定這些“年齡無關(guān)”疾病的成因方面取得了成功，科學(xué)界認(rèn)為，年齡相關(guān)性疾病也具有相似的或者更復(fù)雜的起源，更大范圍的基因研究（最終是整個(gè)人類基因組測(cè)序）將揭示衰老的基本時(shí)鐘。

       但是，第一個(gè)人類基因組序列發(fā)表20年后，我們對(duì)生物衰老和與年齡相關(guān)疾病背后的機(jī)制的理解并沒有進(jìn)一步發(fā)展。

       對(duì)我們來說，這種可怕的失敗是完全可以理解的。如果你找錯(cuò)了地方，你可以永遠(yuǎn)找不到想要的東西。通過將重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)穩(wěn)定性領(lǐng)域，我們認(rèn)為已經(jīng)找到了支撐衰老和年齡相關(guān)疾病的核心機(jī)制。

       Q：您能簡(jiǎn)單介紹一下Methuselah的理論嗎？即檢測(cè)蛋白質(zhì)組不穩(wěn)定性可以幫助解開一些與年齡有關(guān)的退行性疾病的奧秘，以及衰老本身的一些機(jī)制。

       David Grainger博士：蛋白質(zhì)損傷在很大程度上被忽略是衰老的原因，因?yàn)榧僭O(shè)只要DNA序列完好無損，就可以輕松制作新的蛋白質(zhì)拷貝。這在絕大多數(shù)情況下是正確的，因?yàn)槭軗p蛋白質(zhì)比完好的蛋白質(zhì)更不穩(wěn)定。很快，受損的蛋白質(zhì)會(huì)被清除和替換。

       但偶爾，受損的蛋白質(zhì)比完好的蛋白質(zhì)具有更長的半衰期?，F(xiàn)在發(fā)生了一些不希望的事情：逐漸地，隨著時(shí)間的推移，受損變異體的比例增加，直到它開始影響組織的功能。如果半衰期很長（可能是因?yàn)槭軗p的變異體錯(cuò)誤地未被降解），那么即使基因序列保持不變，受損蛋白質(zhì)也可能占據(jù)主要地位。如果以DNA為中心的科學(xué)家意識(shí)到這種事情的發(fā)生是多么的容易，他們會(huì)非常震驚。

       我們相信這些長壽命的受損蛋白質(zhì)（我們稱之為超穩(wěn)定危險(xiǎn)變異體或HSDVs）的積累是年齡相關(guān)疾病發(fā)展的基礎(chǔ)。通過應(yīng)用Methuselah平臺(tái)，我們可以看到HSDVs，從而了解我們需要靶向哪些通路來預(yù)防這些疾病。

       也許最令人興奮的是，HSDVs也可以解釋Gompertz曲線。如果HSDVs只會(huì)達(dá)到一個(gè)平衡水平（假設(shè)恒定的發(fā)生率和半衰期），將產(chǎn)生與時(shí)間無關(guān)的疾病發(fā)生率（如DNA突變引起的疾病），但如果HSDVs在蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化機(jī)制中累積，則可以建立一個(gè)反饋回路。由于受損蛋白質(zhì)在核糖體中積累，將降低翻譯的保真度，從而產(chǎn)生更多的受損蛋白質(zhì)。最終，核糖體將會(huì)只生產(chǎn)劣質(zhì)蛋白質(zhì)。

       Methuselah有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖C據(jù)，證明生物衰老的中心時(shí)鐘是翻譯的保真度。一旦了解了基本的生物機(jī)制，就有機(jī)會(huì)介入。

       Q：你們的商業(yè)模式與傳統(tǒng)生物技術(shù)或醫(yī)藥公司是否有不同？如果有，是什么區(qū)別？

       David Grainger博士：沒有。理解衰老與理解任何其他生物過程沒有什么不同。開發(fā)能預(yù)防與年齡相關(guān)的疾病，甚至延緩衰老的基本生物鐘的干預(yù)措施，與開發(fā)傳統(tǒng)藥物沒有區(qū)別。唯一的區(qū)別在于我們?cè)谀睦飳ふ腋深A(yù)的靶點(diǎn)。

       我們的問題是我們揭示的核心機(jī)制的重要性。完全沒有理由擔(dān)心，從Methuselah平臺(tái)中獲得的洞見會(huì)提供預(yù)防許多常見疾病的靶點(diǎn)，從動(dòng)脈粥樣硬化到骨關(guān)節(jié)炎，從糖尿病到自身免疫，從神經(jīng)退行性疾病到衰老本身。靶點(diǎn)太多會(huì)考驗(yàn)一家全球化醫(yī)藥公司的能力，更不用說小型生物技術(shù)公司了。因此，我們的商業(yè)模式是與醫(yī)藥公司在特定疾病領(lǐng)域建立合作伙伴關(guān)系，只要他們能夠幫助我們利用這些新生物學(xué)發(fā)現(xiàn)。

       Q：你們已經(jīng)建立，或者說希望建立什么樣的全球合作伙伴關(guān)系？

       David Grainger博士：Methuselah非常幸運(yùn)，由著名的大型風(fēng)險(xiǎn)投資公司Verily healthcare創(chuàng)立，擁有強(qiáng)生，葛蘭素史克，諾華和Google Verily風(fēng)投的投資，以及他們的科學(xué)顧問委員會(huì)的成員。這些關(guān)系和資本支持了我們平臺(tái)的發(fā)展，使我們能夠?qū)adman教授對(duì)細(xì)菌的獨(dú)到見解轉(zhuǎn)化為一個(gè)統(tǒng)一的模型來解釋人類的生物衰老。

       展望未來，我們目前正與多家全球領(lǐng)先的醫(yī)藥公司拓展戰(zhàn)略合作關(guān)系，為重大疾病尋求預(yù)防藥物，我們預(yù)計(jì)今年晚些時(shí)候?qū)⑿歼@些合作。

       Q：您預(yù)計(jì)抗衰老藥物多久可以上市？

       David Grainger博士：在Methuselah開始研究蛋白質(zhì)穩(wěn)定性之前，由于不了解生物衰老的基本時(shí)鐘以及疾病和死亡的Gompertz動(dòng)力學(xué)曲線背后的原因，這個(gè)目標(biāo)看起來遙不可及，預(yù)防年齡相關(guān)的退行性疾病都不可期待，更不用說延長壽命。

       即使有了Methuselah平臺(tái)所提供的洞見，我們也必須現(xiàn)實(shí)地認(rèn)識(shí)到，發(fā)明能預(yù)防像阿茲海默病的疾病的藥物需要時(shí)間。如果我們提到的新靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)了，可能需要十年時(shí)間才能看到第一個(gè)藥物被批準(zhǔn)上市。不幸的是（從藥物開發(fā)的角度來看），與年齡有關(guān)的疾病是緩慢地發(fā)生，這就增加了臨床試驗(yàn)的規(guī)模和周期，雖然更深入地了解生物學(xué)機(jī)制有可能發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物來簡(jiǎn)化藥物開發(fā)過程，但是加快新藥上市的速度仍然有限。

       的獎(jiǎng)勵(lì)，也是的挑戰(zhàn)，將是利用這些洞見來設(shè)計(jì)一種安全調(diào)節(jié)（生物）衰老中心時(shí)鐘的干預(yù)措施。這種藥物可以延緩所有與年齡有關(guān)的疾病的風(fēng)險(xiǎn)，使患者獲得多年無疾病的額外生命周期。但是臨床開發(fā)的道路將更具挑戰(zhàn)性。Methuselah可能是人類歷史上第一次了解衰老的生物學(xué)特性，從而設(shè)計(jì)出真正的長生不老藥的公司，但即使如此，在未來的20年內(nèi)，也很難看到這種藥物能夠用到患者身上。

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