IND簡介
糖皮質(zhì)激素是目前效用最強的抗炎類藥物（甾體類抗炎藥），成功應用于炎癥反應與自身免疫性疾病的治療，如哮喘、慢性阻塞性肺病、風濕性關節(jié)炎、高燒以及各類過敏性反應等，在緊急或危重情況下，糖皮質(zhì)激素往往為首選，稱之為“特效藥”一點也不為過。
雖然效用強勁，然而長期用藥則容易引起嚴重的副反應，如水、鹽、糖、蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂，阻礙組織修復等，因而，對于非甾體類糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑的研發(fā)，是抗炎類藥物開發(fā)的重要方向。
圖1 AZD9567 & AZD7594
阿斯利康在2003年開始介入非甾體類糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑領域，經(jīng)過十多年的研發(fā)，目前取得了較為可觀的進展，已有兩個化合物進入到II期臨床試驗階段，其中AZD9567于2015年6月啟動I期臨床試驗，2017年12月進入到II期臨床階段，適應癥為風濕性關節(jié)炎，采用口服形式，預計2019年2月完成II期臨床試驗；AZD7594于2018年2月完成II期臨床，適應癥為哮喘，采用吸入給藥方式，是否開展III期臨床，目前還未明了。
作用原理
圖2 糖皮質(zhì)激素受體信號通路（圖片引自Biocart）
糖皮質(zhì)激素受體是保守的核受體超家族中的一員，屬于核轉(zhuǎn)錄因子，廣泛存在于機體各種組織細胞中，幾乎所有細胞都是它的靶細胞，對機體的發(fā)育、生長、代謝以及免疫功能等起著重要調(diào)節(jié)作用，是機體應激反應最重要的調(diào)節(jié)方式。
糖皮質(zhì)激素受體家族包括鹽皮質(zhì)激素受體、甲狀腺素受體、雄激素受體、維生素D受體等多種受體，因而常用的甾體類糖皮質(zhì)激素缺乏選擇性，在實現(xiàn)抗炎、抗過敏的作用時，也激活了其他糖皮質(zhì)激素類受體信號通路，導致脫靶效應，造成嚴重的副作用，主要表現(xiàn)在糖、脂、蛋白質(zhì)、水以及鹽份的代謝紊亂。
圖3 常見糖皮質(zhì)激素
臨床常見的糖皮質(zhì)激素類藥物有地塞米松、潑尼松龍、強的松、潑尼松等，但這些化合物都有上述提及的副反應，非甾體類糖皮質(zhì)激素通過其特殊的結構，實現(xiàn)糖皮質(zhì)激素受體的選擇性激動作用，在實現(xiàn)治療作用的同時，降低或消除副作用。
市場情況
圖4 目前常用的非甾體類抗炎藥
糖皮質(zhì)激素是應用非常廣泛的一類藥物，尤其是對一些炎癥反應以及自身免疫性疾病的治療，如風濕性關節(jié)炎、哮喘等，但是由于存在的副反應，大大限制了其應用。
目前比較常用的主要是非甾體類抗炎藥，如阿司匹林、布洛芬、對乙酰氨基酚等，此類藥物雖然不存在代謝調(diào)節(jié)紊亂的副作用，但其效用相對較弱，部分藥物存在肝腎**，非甾體糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)劑的出現(xiàn)，將會大大豐富醫(yī)生及患者的用藥選項，尤其對于那些需要長期服用抗炎藥物的患者，如風濕性關節(jié)炎和哮喘癥患者。
結 語
非甾體類糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑目前還未有成功上市的案例，主要是因為其復雜的作用機制，開發(fā)難度不小，對于需要長期服用糖皮質(zhì)激素的患者來說，該類化合物的成功上市將會是一大福音。
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