美國化學協(xié)會春季藥物化學會議回顧：10家公司公布有望上市的11種小分子藥物結(jié)構(gòu)

       18年美國化學協(xié)會春季交流會議的藥物化學部分的會議在新奧爾良舉行，來自多家公司的發(fā)言人一共分享了11種小分子藥物結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)的藥物包含了癌癥，自身免疫疾病，對抗"超級細菌"感染以及治療令研發(fā)人員頭疼的阿爾茲海默癥其中大部分的藥物正在進行臨床試驗。

       候選藥物 AZD0364

       靶標：細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK1/2通路）將正常細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘毎緩街械年P(guān)鍵酶

       對應疾?。浩つw癌

       研發(fā)公司：阿斯利康

       介紹者：阿斯利康腫瘤部藥物化學副主任 Iain Simpson

       Simpson博士介紹了AZD0364的結(jié)構(gòu)："該分子9步路線合成，準備在今年向FDA提交新藥申請。我們在刪選藥物結(jié)構(gòu)中發(fā)現(xiàn)核心母環(huán)中加入了氮酰胺結(jié)構(gòu)（如結(jié)構(gòu)圖中藍色部分），對我們的研發(fā)工作產(chǎn)生了深遠的影響，使得我們發(fā)現(xiàn)此類結(jié)構(gòu)可以成藥。"

       候選藥物: GDC-0927

       靶標: 雌激素受體α（ERα）一種超過70%乳腺癌中的表達受體，是乳腺癌中非常流行的靶點

       對應疾病：乳腺癌

       研發(fā)公司：基因泰克

       介紹者：藥物研發(fā)部資深化學家 Gina Xiao jing Wang

       Gina Xiao jing Wang介紹說："我們在兩篇口服選擇性雌激素受體下調(diào)因子（SERDs）的期刊中'找到了它'，該分子有顯著的選擇性抑制雌激素的作用，但GDC-0927是一種物化性質(zhì)很差的分子結(jié)構(gòu)，我們努力總收率從1%提高到4.5%，由于收率不高該藥物結(jié)構(gòu)屬于高分險高回報項目，不過我們很高興它已經(jīng)通過了臨床I期。"

       候選藥物: LSZ102

       靶標: 雌激素受體α（ERα）

       對應疾?。喝橄侔?/p>

       研發(fā)公司：諾華制藥

       介紹人: 諾華制藥生物研究所腫瘤部研究員 G. Scott Tria

       G. Scott Tria博士介紹："LSZ102是正在進行I期臨床的另一種治療乳腺癌藥物。我們的團隊使用7步合成了該化合物，我們將在（J. Med. Chem. 2018, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01682）中詳細介紹該藥物分子的詳細情況。

       候選藥物: PRN1008（改藥物已經(jīng)在17年11月被賽諾菲以8億美元價格收購）

       靶標：Bruton酪氨酸激酶（BTK）一種在B細胞發(fā)育中起關(guān)鍵作用的蛋白

       對應疾病: 天皰瘡 一種慢性，復發(fā)性的大顆粒皰性自身免疫性皮膚病

       研發(fā)公司：Principia BioPharma

       介紹人: Principia BioPharma 藥物研發(fā)總監(jiān)Timothy Owens

       Timothy Owens總監(jiān)介紹："PRN1008可以抑制Bruton酪氨酸激酶，這是一個在研發(fā)上'非常引人注目'的自身免疫性疾病靶點。該化合物已經(jīng)通過第一階段的安全性評估，沒有突出的**問題，我們的小組正在進行II期天皰瘡臨床試驗，這是一種罕見的自身免疫疾病，我們預計全球17萬人患有該疾病。在針對18例研究中，當患者使用PRN1008治療4周后，疾病出現(xiàn)可控病例有11例。當然我們還在狗身上做了實驗，在皮毛上出現(xiàn)大斑點的狗中我們使用了28天該化合物，結(jié)果斑點情況大幅改善。"當時我們開玩笑："作為中小型藥物研發(fā)公司，非常高興它被賽諾菲的收購，如果該化合物不能成藥。也許我們只能朝著獸藥方向去試試申報，以挽回一些研發(fā)資金上的損失，讓公司可以繼續(xù)給員工發(fā)薪水。"

       候選藥物: BMS-986195

       靶標：Bruton酪氨酸激酶（BTK）

       對應疾病: 自身免疫性疾病如風濕性關(guān)節(jié)炎

       研發(fā)公司：百時美施貴寶

       介紹人: 百時美施貴寶首席科學家 Scott H. Watterson

       Scott H. Watterson博士介紹:"我們在同一個靶點上完成了另一個BTK抑制劑。BMS-986195由7步反應合成，該化合物在小鼠中顯示了非常高的活性，但它仍舊不夠好，我們將會基于這個化合物的結(jié)構(gòu)繼續(xù)修飾出服用劑量更小，代謝降解率更低的藥物。"

       候選藥物: INCB054329 and INCB057643

       靶標：Bromodomain and extra-terminal (BET) 蛋白, 保住轉(zhuǎn)錄參與細胞分化和增殖

       對應疾病: 實體瘤

       研發(fā)公司：因賽特醫(yī)療

       介紹人: 藥物研發(fā)部副總裁Andrew Paul Combs

       Andrew Paul Combs介紹: "我們的研究員篩選出了對應BRD4重組蛋白（BET家族之一）的化合物，INCSB054329在小鼠中顯示出效果，但它的半衰期很短，需要每天兩次給藥。在艾伯維公司的Mivebresib的結(jié)構(gòu)啟發(fā)下，我們繼續(xù)修飾化合物結(jié)構(gòu)，找到了另一種BET抑制劑INCB057643,它的半衰期更長，只需要每天一次。目前兩者都在進行臨床I期中，我們希望后者更有發(fā)展前景。"

艾伯維：Mivebresib

       候選藥物: LY3104607

       靶標：G蛋白歐聯(lián)受體，可調(diào)節(jié)胰島素分泌的受體

       對應疾病: 2型糖尿病

       研發(fā)公司：禮來

       介紹人: Chafiq Hamdouchi 前歷來，現(xiàn)Hamdouchi Pharmaceutical Consulting公司創(chuàng)始人

       Chafiq Hamdouchi 介紹:"我在禮來工作時，加入了該項目為GPR40受體篩選出激動劑化合物。該化合物已經(jīng)發(fā)表于(J. Med. Chem. 2018, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.

       7b01411)。

       候選藥物: RV521

       靶標：呼吸道合胞病毒（RSV）時嬰兒和兒童早期支氣管炎和肺炎的主要誘因

       對應疾病: 呼吸道疾病

       研發(fā)公司：ReViral Ltd

       介紹人: George S. Cockerill博士 ReViral Ltd首席科學家

       George S. Cockerill博士介紹: "RSV是導致每年全球6萬5歲以下兒童死亡的病毒，近年來也被報道發(fā)現(xiàn)老年人身上也出現(xiàn)該病毒。我們進行RSV病毒的抑制劑研發(fā)開始于2011年，信不信由你我們這個項目只有2名研究員，我們僅依靠Wellcome Trust基金的2100萬英鎊的天使投資，推動了2016年的臨床I期試驗。17年秋天該化合物已經(jīng)進入臨床II期階段。"（作者：反正作者信，作者也參與過只有5名科學家創(chuàng)立的微型藥物研發(fā)公司外包的研發(fā)項目）

       候選藥物: VNRX-5133

       靶標：β-內(nèi)酰胺酶，這種酶可以使得細菌抵抗生素的攻擊

       對應疾病: 革蘭氏陰性菌的感染

       研發(fā)公司：VenatoRx Pharmaceuticals

       介紹人: Christopher J. Burns博士,VenatoRx Pharmaceuticals CEO

       Christopher J. Burns博士晃著腦袋介紹:" 這是一個關(guān)于'先給自己樹立一個小目標的故事'，當年我還是個長著小雀斑大學生，我很窮啊~有一天我和兩位同學正坐在老牌的Panera Bread快餐店里，我告訴他們，哥們，我有個夢。為許久沒有成藥的β-內(nèi)酰胺類抗生素研發(fā)一種新的化合物，它將會是醫(yī)生非常喜歡的藥物，并且將占領(lǐng)60%的抗生素市場，到時我就請你們天天來Panera Bread胡吃海喝。

       但當我畢業(yè)后，現(xiàn)實殘酷的告訴我，那些β-內(nèi)酰胺酶已經(jīng)進化成為了β-內(nèi)酰胺藥物粉碎機！它們每秒鐘可以嚼碎1000種β內(nèi)酰胺類抗生素，這幾乎毀掉了我的小夢想！直到我們開發(fā)出了VNRX-5133,它對絲氨酸-β-內(nèi)酰胺酶和Metallo-β-內(nèi)酰胺酶都具有活性，我們讓其與抗生素cefepime聯(lián)用，VNRX-5133使投保吡肟重新可以對抗感染。該藥物已經(jīng)通過臨床I期試驗，將在晚些時候進入II期試驗。"

       候選藥物: JNJ-54861911

       靶標：β-淀粉狀蛋白裂解酶1（BACE1）

       對應疾病: 阿爾茨海默癥

       研發(fā)公司：塩野義製薬

       介紹人: Yuji Koriyama博士, 塩野義製薬 副總裁

       Yuji Koriyama博士介紹:" 這是我第一次來參加這么高級別的交流會，JNJ-54861911由我們公司和楊森制藥公司一起研發(fā)，研發(fā)人員從最初對BACE1抑制活性為2600nM進行結(jié)構(gòu)修飾，最終得到了活性達1nM的JNJ-54861911，雖然最終未能成藥，但它也參與了多家公司的臨床II和II期治療阿爾茲海默癥的試驗，這使得我們感到非常的榮幸。"

       美國化學協(xié)會的春季會議一直都是制藥領(lǐng)域一年中的重大活動之一。與會的公司將公布他們的研發(fā)成果，展示早期的臨床候選藥物分子結(jié)構(gòu)以及臨床數(shù)據(jù)，其藥物結(jié)構(gòu)以及臨床情況會成為其他小型藥物研發(fā)公司和機構(gòu)的研發(fā)帶來靈感。

       參考資料：《美國化學協(xié)會：春季會議紀要》

       作者簡介：陳斌，復旦藥學院研究生，研究方向：天然產(chǎn)物活性成分的藥物分析方法學建立，天然藥物的質(zhì)量控制研究，發(fā)表《多種生產(chǎn)工藝對市售門冬氨酸鉀鎂注射制劑質(zhì)量影響的評價》。

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