揭秘：肥胖會(huì)增加2型糖尿病的發(fā)生幾率

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作者：morning 來源：CPhI制藥在線

2018-03-29

在肥胖的小鼠體內(nèi)，其肝細(xì)胞分泌的二肽?；拿?4（DPP-4）能夠促進(jìn)脂肪炎癥和增加胰島素抵抗。從而增加2型糖尿病的發(fā)生幾率。

肥胖會(huì)增加2型糖尿病的發(fā)生幾率

眾所周知：肥胖會(huì)造成腹部脂肪過多。而當(dāng)腹部脂肪發(fā)生炎癥時(shí)，會(huì)增加糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。但究竟是什么引起了這種炎癥？為此，科學(xué)家們進(jìn)行了更加深入的研究。

來自哥倫比亞醫(yī)學(xué)中心的研究者們3月21日在Nature雜志上發(fā)表了他們的最新研究成果：在肥胖的小鼠體內(nèi)，其肝細(xì)胞分泌的二肽?；拿?4（DPP-4）能夠促進(jìn)脂肪炎癥和增加胰島素抵抗。從而增加2型糖尿病的發(fā)生幾率。

肥胖會(huì)增加2型糖尿病的發(fā)生幾率

2型糖尿病與DPP-4有何關(guān)系？

腸腺細(xì)胞存在兩種重要的腸促胰島素（incretin），胰高血糖素樣多肽-1（glucagon-like peptidase，GLP-1）和葡萄糖依賴促胰島素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）。它們可以促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素。對(duì)于2型糖尿病患者，GLP-1的分泌程度下降；而GIP分泌雖沒有減少，但其生物活性有所下降。而同時(shí)又存在一種叫做DPP-4的物質(zhì)，可以迅速降解腸促胰島素。于是人們用DPP-4抑制劑（DPP-4 inhibitor）來降低患者的血糖。

炎癥與DPP-4有何關(guān)系？

研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖小鼠體內(nèi)，肝臟產(chǎn)生的DPP-4酶增多。這種酶通過血液進(jìn)入腹部脂肪。一旦進(jìn)入腹部的脂肪組織，則會(huì)促進(jìn)DPP-4激活炎性細(xì)胞，增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。然而正如研究人員在小鼠中證實(shí)的那樣，這種炎癥能夠通過關(guān)閉肝臟中的DPP-4產(chǎn)生來加以緩解。即使肥胖仍然存在，可通過緩解腹部脂肪中的炎癥可改善它們的胰島素抵抗性，從而達(dá)到治療糖尿病的目的。此外，未發(fā)表的數(shù)據(jù)表明人體中也存在這種通路。

為何當(dāng)前DPP-4抑制劑不能降低脂肪炎癥和胰島素抵抗性？

不幸的是：當(dāng)前的DPP-4抑制劑并不具有降低脂肪組織中的炎癥或改善胰島素抵抗性的能力。目前很多2型糖尿病患者口服格列汀類藥物來降低血糖，其機(jī)制是阻止DPP-4干擾一種刺激胰島素產(chǎn)生的激素。然而研究人員卻吃驚地發(fā)現(xiàn)這些藥物對(duì)肥胖小鼠腹部脂肪中的炎癥沒有任何影響。格列汀類藥物抑制DPP-4，理論上應(yīng)該能夠阻止或減少炎癥的發(fā)生，但結(jié)果卻出人意料。Tabas認(rèn)為產(chǎn)生這種結(jié)果的原因可能與它們?cè)谀c道和肝臟中的作用有關(guān)，這些DPP-4抑制劑通過抑制腸道中的DPP-4來降低血糖。目前也有證據(jù)表明腸道中的DPP-4抑制劑最終會(huì)促進(jìn)脂肪組織中的炎癥。當(dāng)藥物到達(dá)脂肪中被稱作巨噬細(xì)胞的炎癥細(xì)胞時(shí)恰恰抵消了這些藥物可能具有的抗炎作用。

研究DPP-4抑制劑新藥有何新思路？

一方面可以通過將目前的DPP-4抑制劑包裝到能被定向運(yùn)送到肝臟的納米顆粒中。另一方面，研究人員正在研究一種使用小干擾RNA（siRNA）的替代方法來關(guān)閉肝細(xì)胞中的DPP-4。通過將siRNA附著在對(duì)肝細(xì)胞有特異性親和力的某些糖分子上，使這些siRNA定位更準(zhǔn)確，從而降低這種炎癥和胰島素抵抗性。

因此，為了更好地防治2型糖尿病，我們應(yīng)該加強(qiáng)鍛煉，減少腹部脂肪。同時(shí)為了使患者早日走出痛苦，提高生活質(zhì)量，研究者們正在依據(jù)新的科研發(fā)現(xiàn)為研究出效果更好、療效更佳的藥物而不懈努力著。

參考文獻(xiàn)：

Devram S. Ghorpade, Lale Ozcan, Ze Zheng et al. Hepatocyte-secreted DPP4 in obesity promotes adipose inflammation and insulin resistance. Nature, Published: 21 March 2018,doi:10.1038/nature26138

筆者簡(jiǎn)介：morning，藥學(xué)碩士，主要從事醫(yī)院藥學(xué)工作，長(zhǎng)期關(guān)注臨床合理用藥、新藥臨床試驗(yàn)、藥物研發(fā)新動(dòng)態(tài)及新藥審批等。

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