新希望！JCI：一類抗體能靶向清除癡呆病斑

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來源：生物探索

2018-03-28

3月26日，《Journal of Clinical Investigation》期刊最新發(fā)表一篇文章，揭示一類抗體能夠靶向清除阿爾茲海默癥主要的病理特征——淀粉樣蛋白病斑。更重要的是，相比于以往針對β-淀粉樣蛋白的治療策略，科學(xué)家們選擇了“另辟蹊徑”。

淀粉樣病斑（amyloid plaques）是阿爾茲海默癥（AD）典型的病例特征，主要由β-淀粉樣蛋白（Aβ）組成。此外，還有一種致病蛋白也同樣參與了病斑的形成，即載脂蛋白E（APOE）。因為組成比例較小，所以并未受重視。

現(xiàn)在，來自于華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊證實，一種抗體不僅僅可以靶向APOE蛋白，還可以清除病斑，有望在疾病早期（癥狀出現(xiàn)之前）阻止由蛋白病斑引發(fā)的大腦損傷。

APOE基因、APOE抗體

APOE蛋白是一種參與膽固醇代謝、運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)，其編碼基因ApoE具有三個主要的等位基因：ApoE2、ApoE3和ApoE4。已有研究表明，ApoE4是阿爾茲海默癥的已知遺傳風(fēng)險。

華盛頓大學(xué)神經(jīng)內(nèi)科主任David Holtzman教授團(tuán)隊在之前的研究中已經(jīng)證實，一種基于DNA的化合物（靶向APOE）能夠減少由淀粉樣蛋白斑塊造成的損傷。

他們致力于開發(fā)識別、結(jié)合APOE蛋白的抗體。具體而言，一旦抗體附著于目標(biāo)蛋白上，后者會更容易引起免疫細(xì)胞的“注意”。研究人員推測，附近的淀粉樣蛋白也有可能會和APOE一起被清除。

最新研究進(jìn)展

研究團(tuán)隊以小鼠（攜帶人類APOE基因突變、大腦內(nèi)淀粉樣蛋白表達(dá)過量）為模型，檢測了多種抗體（由團(tuán)隊和Denali Therapeutics公司合作開發(fā)）與APOE蛋白結(jié)合的效果。

每周，研究人員會給小鼠注射APOE抗體或者安慰劑。試驗持續(xù)6周后，他們通過測量小鼠大腦內(nèi)蛋白病斑的體積評估抗體的干預(yù)效果。

結(jié)果顯示，有一款抗體——HAE-4，能夠?qū)⒉“呓抵烈话胨?。而且，HAE-4抗體對于血液中的APOE蛋白沒有影響。考慮到APOE在運(yùn)輸脂肪、膽固醇方面起著重要作用，所以這一抗體讓團(tuán)隊很驚喜。同時，這也引發(fā)了一個疑惑——為什么抗體僅僅靶向大腦中的APOE（不影響血液中的蛋白）？

“我們發(fā)現(xiàn)，蛋白病斑中的APOE結(jié)構(gòu)與血液中的蛋白結(jié)構(gòu)不同。而HAE-4抗體僅僅只識別位于大腦病斑中的APOE。” Holtzman解釋道。

選擇另辟蹊徑

“蛋白病斑的累積通常持續(xù)多年，且不可逆轉(zhuǎn)。”David Holtzman教授表示，“如果我們能夠及早地清除斑塊，那么有可能停止其對大腦的傷害，從而減緩健忘、認(rèn)知能力下降等典型病癥。”

但是，清除蛋白病斑的抗體研發(fā)并不順利，甚至于會產(chǎn)生炎癥、大腦腫脹等副作用。現(xiàn)在，靶向APOE蛋白的抗體有望成功清除大腦中的病斑，且引發(fā)破壞性免疫反應(yīng)的概率相對較小。對此，Holtzman認(rèn)為是因為傳統(tǒng)的β-淀粉樣蛋白抗體靶向的是組成病斑“大頭”，而APOE抗體只針對病斑的很小一部分。這意味著，APOE抗體引發(fā)的免疫反應(yīng)相對較少，從而有利于規(guī)避副作用。

Holtzman團(tuán)隊將繼續(xù)深入研究，期待盡早明確HAE-4抗體的安全性和有效性。

參考資料：

Antibody removes Alzheimer's plaques, in mice

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