上市抗體市場(chǎng)格局和領(lǐng)域分布 及技術(shù)和熱門靶點(diǎn)概述

       2017年，全球醫(yī)藥銷售排名前二十名的藥物主要涉及腫瘤和類風(fēng)濕性疾病等，其中包括7個(gè)抗體藥物和3個(gè)重組蛋白藥物(共計(jì)10個(gè)生物藥)[1]。預(yù)計(jì)2022年全球銷售前十名的大部分將依舊是生物藥。據(jù)Cortellis統(tǒng)計(jì)，截至2017年6月5日，全球范圍內(nèi)處于活躍研發(fā)階段的生物藥為12573個(gè)，3649種生物藥物處于臨床階段，其中有809種藥物處于三期臨床。全球范圍內(nèi)近兩年里可能會(huì)獲得上市批準(zhǔn)的各類生物藥物近300種。生物藥中處于活躍研發(fā)階段的抗體藥物共2283個(gè)，其中處于臨床到上市階段的抗體藥物共810個(gè)[2]。

       抗體藥物市場(chǎng)格局及領(lǐng)域分布

       近年來(lái)，抗體藥物的研發(fā)熱潮已經(jīng)進(jìn)入收獲期，抗體新藥獲批呈現(xiàn)井噴趨勢(shì)。2017年FDA共批準(zhǔn)了10個(gè)抗體藥物，抗體藥物市場(chǎng)容量也在穩(wěn)步增長(zhǎng)。2015年抗體藥物(包括融合蛋白)銷售額達(dá)到906.26億美元，2016年全年銷售額為1069億美元左右，2017年全年銷售額約為1200億美元(精確數(shù)據(jù)暫未發(fā)布完全)，近三年年均增長(zhǎng)率約為15%(數(shù)據(jù)來(lái)源，各公司報(bào)表)。截止2017年12月，已批準(zhǔn)上市的抗體類藥物已超過(guò)七十個(gè)。

       抗體市場(chǎng)格局

       抗體藥物市場(chǎng)主要集中在Roche、Abbvie、J&J、BMS、Novartis和Amgen六大公司，2017年以上六大巨頭即占據(jù)抗體藥物市場(chǎng)近70%的市場(chǎng)份額[2]。Roche治療乳腺癌等多種腫瘤的herceptin、治療結(jié)腸癌等多種癌癥的Avastin和治療淋巴瘤等疾病的Rituxan均表現(xiàn)穩(wěn)定，2017年三個(gè)藥物總銷售額達(dá)226.53億美元，占據(jù)抗體藥市場(chǎng)份額的17.4%(表1)。Abbvie憑借藥王adalimumab長(zhǎng)年占據(jù)藥物銷售排行榜榜首，2017年同比增長(zhǎng)15%占據(jù)全球市場(chǎng)14%的份額。J&J憑借Infliximab、Ustekinumab、Golimumab和Daratumumab占據(jù)10.3%的市場(chǎng)份額。BMS引領(lǐng)PD-1的熱潮，2017年Opdivo同比增長(zhǎng)31%，與Abatacept、Ipilimumab共同占據(jù)6.7%的市場(chǎng)份額(表1)。Novartis在抗體市場(chǎng)的地位來(lái)自與Roche的合作，Lucentis和Xolair是其主要武器。隨著IL-17抗體藥物Cosentyx的上市Novartis更具競(jìng)爭(zhēng)力，2017年Cosentyx和Lucentis兩個(gè)抗體共占市場(chǎng)3%。此外，Amgen憑借三個(gè)融合蛋白(Enbrel、Neulasta和Aranesp)和兩個(gè)單抗藥物(Prolia與Xgeva)占據(jù)全球市場(chǎng)的12%。隨著在抗腫瘤領(lǐng)域、自身免疫領(lǐng)域、抗感染領(lǐng)域、**疾病領(lǐng)域等新抗體藥物獲批，抗體藥物市場(chǎng)將更加多樣化，競(jìng)爭(zhēng)也將更加復(fù)雜。

       抗體領(lǐng)域分布

       從發(fā)展歷史看，抗體藥物最重要的應(yīng)用領(lǐng)域?yàn)樽陨砻庖卟『涂鼓[瘤領(lǐng)域，2017年，治療自身免疫病和癌癥的抗體藥物合計(jì)占到了65%的抗體市場(chǎng)份額[2]。隨著疾病機(jī)制的深入研究，抗體藥物在哮喘、抗感染、血液病和心血管病領(lǐng)域的藥物不斷增加，并迅速拓展到骨質(zhì)疏松、多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病等諸多領(lǐng)域，未來(lái)這些抗體新藥的陸續(xù)上市，將極大改變目前較為單一的市場(chǎng)格局，反過(guò)來(lái)也將影響企業(yè)的抗體藥物研發(fā)布局[4]。就數(shù)量適應(yīng)癥而言，治療腫瘤類的抗體藥物30個(gè)，自身免疫性疾病的抗體藥物28個(gè)，哮喘類藥物4個(gè)，感染性疾病5個(gè)(RSV以及儲(chǔ)備用的炭疽抗體)，高脂血癥2個(gè)，血液病3個(gè)，其他適應(yīng)癥抗體藥5個(gè)(如絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥/骨傷預(yù)防，移植排斥反應(yīng)等)(表2,數(shù)據(jù)來(lái)源于FDA網(wǎng)站)。

       抗體技術(shù)分析

       抗體藥物的人源化程度、亞型、表達(dá)載體也是關(guān)注的重點(diǎn)

       抗體人源化進(jìn)程

       就人源化程度而言，在現(xiàn)有上市的單抗產(chǎn)品中(不包含8個(gè)融合蛋白)，全人源單抗25個(gè)，人源化單抗31個(gè)，嵌合單抗9個(gè)，鼠源5個(gè)；占比分別為32.1%、39.7%、12%和6.4%。自1975年單克隆抗體雜交技術(shù)問(wèn)世以來(lái)，鼠源抗體被譽(yù)為神奇的子 彈，1986年第一個(gè)鼠源抗體Orthoclone OKT3® (Muromonab-CD3)的上市開(kāi)啟了抗體的新時(shí)代。至今為止，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的鼠源抗體共4個(gè)，分別是OrthocloneOKT3® (Muromonab-CD3)、Zevalin® (Ibritumomab tiuxetan)、Panorex® (Edrecolomab)和Bexxar® (Tositumomab-I131)。然而鼠源單抗作為異源性蛋白在人體內(nèi)會(huì)引起強(qiáng)烈的人抗小鼠抗體(HAMA)免疫反應(yīng)，嚴(yán)重影響治療效果甚至危機(jī)生命。為解決這一難題，抗體的發(fā)展經(jīng)歷了如下歷程：恒定區(qū)人源化(嵌合抗體)→可變區(qū)人源化抗體→全人源抗體。

       嵌合抗體技術(shù)的使用主要集中在十年前，2010年以后FDA批準(zhǔn)上市的嵌合抗體共4個(gè)，分別是ADCETRIS® (Brentuximab vedotin)、Sylvant®(Siltuximab)、 Unituxin® (dinutuximab)和Anthim® (obiltoxaximab)。目前FDA批準(zhǔn)上市的抗體主要以人源化和全人源為主，自1997年第一個(gè)人源化抗體Zenapax® (Daclizumab)上市以來(lái)，目前共31個(gè)人源化抗體上市，近五年批準(zhǔn)上市的抗體中40%的抗體為人源化。

       在全球單抗市場(chǎng)中全人源單抗是未來(lái)的發(fā)展方向，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的78個(gè)單抗中有25個(gè)是全人源單抗，主要集中在近九年內(nèi)。第一個(gè)批準(zhǔn)上市的全人源單抗是阿達(dá)木單抗，至2012年起連續(xù)6年占據(jù)全球藥物銷售排行榜榜首，成為最暢銷的藥王。隨著轉(zhuǎn)基因小鼠和噬菌體展示技術(shù)的成功應(yīng)用，全人源化克隆單抗的比重將逐步增大。

       抗體亞型

       在抗體藥物中IgG有4個(gè)亞型，不同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及功能特點(diǎn)使其治療應(yīng)用上有較大區(qū)別，需要ADCC和CDC效應(yīng)作用的抗體優(yōu)先選擇IgG1亞型。IgG1亞型是現(xiàn)在最成熟的、研究最多的，現(xiàn)有上市單抗藥物78%為人IgG1型，共61個(gè)(圖1)。IgG4和IgG2與IgG1一樣有著很強(qiáng)的FcRn親和力和半衰期，同時(shí)具有很弱的ADCC活性和CDC活性(IgG4無(wú)CDC活性)。如果只是阻斷抗體，不需要ADCC和CDC效應(yīng)，優(yōu)先選擇IgG4。

       IgG4亞型在近幾年應(yīng)用也慢慢增多，目前上市的抗體藥物中有10個(gè)藥物(圖1)為IgG4亞型，例如免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑PD-1抗體Keytruda? (pembrolizumab)和Opdivo? (nivolumab)。也有部分的抗體采用IgG2亞型(主要也是低ADCC和CDC效用)，相比于IgG4亞型的抗體IgG2亞型成藥的幾乎寥寥無(wú)幾。主要因?yàn)镮gG2的二硫鍵錯(cuò)配問(wèn)題，IgG2的二硫鍵遠(yuǎn)比IgG1和IgG4的復(fù)雜[3-5]。IgG3由于其半衰期比較短并且hinge區(qū)域易水解，限制其在藥物中應(yīng)用，目前上市的藥物中暫無(wú)該亞型。

       圖1 抗體藥物亞型統(tǒng)計(jì)(數(shù)據(jù)來(lái)源于FDA)

       抗體表達(dá)細(xì)胞系

       就表達(dá)載體而言，目前市面上的單克隆抗體大多是由哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)，主要是CHO、Sp2/0、NS0等。不同的表達(dá)載體具有不同的特性，CHO細(xì)胞表達(dá)載體遺傳背景清晰，產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用廣泛，現(xiàn)有上市的抗體藥物中有46個(gè)(59%))采用CHO細(xì)胞(表3[7])，F(xiàn)c融合蛋白都是CHO細(xì)胞表達(dá)。此外，有7個(gè)抗體采用Sp2/0細(xì)胞系，14個(gè)抗體采用NS0細(xì)胞系，3個(gè)抗體采用E.coli表達(dá)，5個(gè)抗體采用鼠雜交瘤技術(shù)表達(dá)，各種表達(dá)體系優(yōu)缺點(diǎn)[6]見(jiàn)表3。由此可見(jiàn)CHO始終是抗體藥物表達(dá)的主流載體，占到所有已上市抗體藥物的一半。

       已上市抗體靶點(diǎn)分析

       截止2017年12月，目前批準(zhǔn)上市的抗體類藥物共78個(gè)(不含仿制藥)，包含8個(gè)融合蛋白和70個(gè)抗體，主要針對(duì)48種不同靶標(biāo)。其中靶點(diǎn)為CD20的藥物有6個(gè)，抗腫瘤壞死因子α (TNFα)和程序性死亡受體-1 (PD-1/L1)各有5個(gè)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF /VEGFR) 和表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)各4個(gè)；、IL17、IL6R、IL5和抗人表皮生長(zhǎng)因子2(HER2)各有3個(gè)；PSK9、白介素1 (IL-1)、α4/β1/7整合素、CD80和炭疽PA抗原的各2個(gè)。其余靶標(biāo)(VEGFR2、、CD52、B淋巴細(xì)胞刺激因子(BLyS)、C5補(bǔ)體、趨化因子受體4 (CCR4)、CD6、CD25、CD30、CD38、細(xì)胞**T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4 (CTLA-4/CD152)、雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂(GD2)、血小板糖蛋白GPIIb/IIIa、IgE、IL12 /23、細(xì)胞核因子κB受體活化因子配體(RANK-L)、RSV病毒F蛋白A抗原、信號(hào)淋巴細(xì)胞激活分子7 (SLAMF7)、達(dá)比加群酯，以及抗CD19/CD3和抗EpCAM/CD3雙特異靶標(biāo)的產(chǎn)品各1個(gè)(表4)。目前，2017年的具體銷售數(shù)據(jù)暫未統(tǒng)計(jì)完全，我們從2016年的銷售數(shù)據(jù)分析銷售前十的靶點(diǎn)分別是：TNFα (387億)、VEGF (153億)、HER2 (95.0億)、CD20 (75億)、PD-1 (60億)、IL12/23 (32.3億)、RANK (31.6億)、C5補(bǔ)體(28億)、EGFR (24億)、IgE (23億)。這是個(gè)靶點(diǎn)的銷售額占抗體銷售總額的85%，其中TNFα占36%(表4，數(shù)據(jù)來(lái)源于[8])。

       下面根據(jù)不同領(lǐng)域中不同靶點(diǎn)介紹一些熱門的單抗藥物

       2.1 抗腫瘤領(lǐng)域 [9]

       目前抗腫瘤領(lǐng)域有30個(gè)抗體類藥物上市，涉及靶點(diǎn)共18個(gè)。下面根據(jù)單克隆抗體作用特點(diǎn)，通過(guò)抑制腫瘤生存的關(guān)鍵分子、抗體偶聯(lián)細(xì)胞毒 藥物和靶向免疫抑制(激活)分子幾個(gè)方面介紹已上市的單克隆抗體在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用。

       2.1.1抑制腫瘤生存的關(guān)鍵分子

       (1) CD20

       B淋巴細(xì)胞表面標(biāo)志物CD20初始表達(dá)于Pro-B細(xì)胞(CD45R+，CD117+)，隨著B(niǎo)細(xì)胞的成熟表達(dá)不斷增加。CD20在分化成熟的漿細(xì)胞、正常造血干細(xì)胞及其他類型造血細(xì)胞系均無(wú)表達(dá)。因此，CD20成為治療B淋巴細(xì)胞白血病的分子藥靶。代表藥物：Rituximab (Rituxan)、Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin)、Ofatumumab (Arzerra)、Obinutuzumab (Gazyva)、Ocrelizumab (Ocrevus)

       (2) HER2

       HER2是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，屬于表皮生長(zhǎng)因子受體(HER)家族成員之一。HER家族包括HER1 (erbB1，EGFR)、HER2 (erbB2，NEU)、HER3 (erbB3)及HER4 (erbB4)。HER家族成員在細(xì)胞生理過(guò)程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，通常經(jīng)配體結(jié)合或相互之間形成二聚體介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)，HER2不僅與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，同時(shí)也可作為重要的乳腺癌預(yù)后判定指標(biāo)。靶向HER2的單克隆抗體能夠下調(diào)HER2表達(dá)水平并抑制腫瘤生長(zhǎng)。代表藥物：Trastuzumab (Herceptin)、Pertuzumab (Perjeta)

       (3) VEGF/VEGFR2

       血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)在誘導(dǎo)血管發(fā)生和生成、增強(qiáng)血管滲透性、內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)細(xì)胞遷移及抑制細(xì)胞凋亡等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，VEGF及其受體VEGFR2成為腫瘤治療的藥物靶點(diǎn)。代表藥物：Bevacizumab (Avastin)、Ramucirumab (Cyramza)

       (4) EGFR

       EGFR (HER1，cErbB-1)屬于HER家族。EGFR不僅調(diào)節(jié)人體正常細(xì)胞生長(zhǎng)，腫瘤發(fā)生后也促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。表皮生長(zhǎng)因子(EGF)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α (TGF-α)活化膜受體EGFR酪氨酸激酶，促進(jìn)EGFR構(gòu)象變化形成二聚體，激活下游信號(hào)包括Ras、Raf和PI3K-AKT等。臨床研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)抗體阻斷EGFR可以抑制直腸癌等腫瘤細(xì)胞通過(guò)上述信號(hào)通路引發(fā)的血管再生、腫瘤轉(zhuǎn)移及耐藥。代表藥物：Cetuximab (Erbitux)、Panitumumab (Vectibix)、Ranibizumab (Lucentis)。

       (5)其他抗腫瘤抗體靶點(diǎn)

       CD19、CD21和CD81均為B淋巴細(xì)胞特異表面標(biāo)志，常被用作B淋巴細(xì)胞白血病的診斷標(biāo)志。CD19代表藥物：Blinatumomab (Blincyto)

       CD25是由IL2RA基因編碼的IL-2受體α鏈。CD25在大多數(shù)B淋巴細(xì)胞瘤、部分急性非淋巴細(xì)胞白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、肥大細(xì)胞增多癥以及腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞中表達(dá)，能夠作為Ⅰ型人類T淋巴細(xì)胞白血病病毒受體發(fā)揮作用。代表藥物：Daclizumab (Zenapax)

       膜蛋白SLAMF7屬于信號(hào)淋巴細(xì)胞激活分子家族成員，最早研究發(fā)現(xiàn)其參與天然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)黏附功能。2008年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤患者漿細(xì)胞高表達(dá)SLAMF7。代表藥物：Elotuzumab (Empliciti)

       多種免疫細(xì)胞包括CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞表達(dá)膜糖蛋白CD38。CD38在細(xì)胞黏附和鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用中發(fā)揮關(guān)鍵作用。CD38分子是慢性B淋巴細(xì)胞白血病的預(yù)測(cè)因子，也是自身免疫反應(yīng)性糖尿病的診斷指標(biāo)，同時(shí)還可用于艾滋病和巨細(xì)胞病毒的檢測(cè)及系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病情監(jiān)測(cè)。代表藥物：Daratumumab (Darzalex)。

       2.1.2 抗體偶聯(lián)細(xì)胞毒 藥物 (ADCs)

       ADCs (antibody-drug conjugate)是一類將化療藥物與抗體偶聯(lián)的藥物，能夠殺死腫瘤細(xì)胞，并且不良反應(yīng)較少。Emtansine (DM1) 以及MMAE是常用的兩種偶聯(lián)化療藥物。代表藥物：曲妥珠單抗(赫賽汀)偶聯(lián)細(xì)胞**劑DM1靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物——ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla)、偶聯(lián)抗CD30抗體和MMAE的藥物——Brentuximab vedotin (Adcetris)。

       2.1.3靶向免疫檢查點(diǎn)

       (1) CTLA-4(靶向免疫抑制分子)

       白細(xì)胞分化抗原細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4 (CTLA-4)是一種T細(xì)胞跨膜受體。CTLA-4與其配基B7分子結(jié)合后抑制T細(xì)胞免疫活性，誘導(dǎo)免疫耐受的形成。代表藥物：Ipilimumab (Yervoy)

       (2) PD-1/L1(靶向免疫抑制分子)

       PD1屬于免疫球蛋白超家族的細(xì)胞膜受體，主要表達(dá)于T細(xì)胞及B細(xì)胞。PD-1受體存在PD-L1和PD-L2兩種配基。PD-1活化T細(xì)胞，與其配基結(jié)合抑制T細(xì)胞活性。PD-1/L1抑制性免疫信號(hào)通過(guò)促進(jìn)淋巴結(jié)抗原特異性T細(xì)胞凋亡和減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)。代表藥物：pembrolizumab (Keytruda)、nivolumab (Opdivo)、atezolizumab (Tecentriq)、Avelumab (Bavencio)、Durvalumab (Imfinzi)。

       (3) CD137/OX40(靶向免疫激活分子)

       CD137/OX40主要表達(dá)在活化T細(xì)胞及炎癥反應(yīng)過(guò)程的樹(shù)突細(xì)胞、B細(xì)胞、濾泡樹(shù)突細(xì)胞、NK細(xì)胞、粒細(xì)胞及血管壁細(xì)胞。CD137在調(diào)節(jié)腫瘤免疫及T細(xì)胞活化、增殖、黏附等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。代表藥物：utomilumab

       2.2 風(fēng)濕類免疫疾病領(lǐng)域[9]

       近年來(lái)，抗風(fēng)濕類疾病依舊在市場(chǎng)占有中名列前茅，并有了超過(guò)糖尿病領(lǐng)域越身第二大疾病領(lǐng)域的趨勢(shì)。TNF-α抗體是迄今最為成功的藥物靶點(diǎn)，此外還有多個(gè)涉及調(diào)節(jié)炎癥性反應(yīng)的細(xì)胞因子靶點(diǎn)，如IL-1、IL-5、IL-6/L-6R、IL-12、IL-17A、IL-23、BCMA等。補(bǔ)體系統(tǒng)同樣發(fā)揮重要作用，如在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特應(yīng)性皮炎等疾病進(jìn)展中發(fā)揮作用。目前已有32種風(fēng)濕類免疫疾病抗體類藥物上市，TNFα為靶點(diǎn)的藥物占有5個(gè)。

       (1)TNF-α

       TNF-α是急性炎癥反應(yīng)期釋放的細(xì)胞因子，主要通過(guò)活化單核巨噬細(xì)胞分泌，在炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)和細(xì)胞存活過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。適量TNF-α有助于腫瘤預(yù)防和病原菌抵抗，然而過(guò)量TNF-α可能造成多種病理?yè)p傷并促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展。代表藥物：Infliximab (Remicade)、Adalimumab (Humira)、Certolizumab pegol (Cimzia)、Golimumab (Simponi)

       (2) IL-6及IL-6R

       多功能細(xì)胞因子白細(xì)胞介素6(IL-6)具備促進(jìn)和抑制炎癥反應(yīng)的雙重作用，在多種疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。代表藥物：tocilizumab (Actemra)、Siltuximab (Sylvant)和Sarilumab

       (3) RANKL

       Ⅱ型膜蛋白R(shí)ANKL屬于腫瘤壞死因子超家族成員，在骨骼肌、胸腺、肝、結(jié)腸、小腸、腎上腺、成骨細(xì)胞、乳腺上皮細(xì)胞、前列腺及胰 腺均有表達(dá)。RANKL參與凋亡，同時(shí)能夠通過(guò)免疫系統(tǒng)調(diào)控骨再生及重塑。代表藥物：Denosumab (Prolia)

       (4) IL-12/IL-23

       細(xì)胞因子IL-12在Th1型細(xì)胞介導(dǎo)的炎性免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。自身免疫性疾病斑塊型銀屑病主要表現(xiàn)為炎癥斑塊和鱗屑狀皮膚，伴隨IL-12和IL-23等細(xì)胞因子異常增高。代表藥物：Ustekinumab (Stelara)、Guselkumab

       (5) IL-1β

       IL-1β調(diào)節(jié)炎癥免疫反應(yīng)，過(guò)度活化的IL-1β也會(huì)引起免疫系統(tǒng)疾病。代表藥物：canakinumab (Ilaris)

       (6) IL-5

       細(xì)胞因子IL-5調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞的生長(zhǎng)、活化和存活。IL-5在嗜酸性粒細(xì)胞從骨髓遷移至肺部及其他器官時(shí)發(fā)揮關(guān)鍵作用。代表藥物： mepolizumab (Nucala)、reslizumab (Cinqair)和benralizumab

       (7) α4β7

       整合素是淋巴細(xì)胞的腸道遷移關(guān)鍵蛋白，在腸道疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。代表藥物：Vedolizumab (Entyvio)

       (8) BAFFB

       細(xì)胞激活因子(BAFF)在維持B細(xì)胞發(fā)育和存活過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)發(fā)生過(guò)程中BAFF表達(dá)異常增高，引起自身免疫性B細(xì)胞異常增殖，進(jìn)而促進(jìn)SLE發(fā)展。代表藥物：belimumab (Benlysta)

       (9)抗IL-17A治療炎性相關(guān)疾病

       細(xì)胞因子IL-17A主要通過(guò)T細(xì)胞產(chǎn)生，與其受體IL-17RA、IL-17RF結(jié)合后刺激纖維細(xì)胞、膽道上皮細(xì)胞釋放IL-1、IL-6、TNF-α以及CXCL1等促炎因子，最終導(dǎo)致類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和多發(fā)性硬化等慢性炎性疾病。代表藥物： secukinumab (Cosentyx)、Ixekizumab (Talz)、brodalumab (Siliq)

       2.3 其他

       (1)炭疽毒素保護(hù)抗原(PA)代表藥物： raxibacumab、 Obiltoxaximab (Anthim)

       (2)達(dá)比加群酯(diabigatran)代表藥物：idarucizumab (Praxbind)

       (3)PCSK9代表藥物：alirocumab (Praluent)與evolocumab (Repatha)

       (4) IgE代表藥物：Omalizumab (Xolair)

       總結(jié)

       從抗體技術(shù)上分析，近年來(lái)上市的抗體逐漸從人源化向全人源發(fā)展；IgG亞型的選擇多為IgG1型，IgG4型的抗體也逐漸增多；在抗體表達(dá)載體的選擇上，大多數(shù)抗體選用動(dòng)物細(xì)胞系，CHO細(xì)胞依舊是主流。從靶點(diǎn)細(xì)分上看，上市的抗體主要集中在抗腫瘤和自身免疫性疾病領(lǐng)域。截至2017年5月，全球共有70個(gè)抗體類藥物進(jìn)入三期臨床階段，還有575個(gè)抗體類藥物進(jìn)入第一階段或第二階段臨床試驗(yàn)[10]。在研的腫瘤領(lǐng)域和自身免疫領(lǐng)域靶點(diǎn)研究主要集中在CD19/ HER2、CD20/IL17等，此外神經(jīng)、代謝和心血管領(lǐng)域也有一些熱門在研靶點(diǎn)，如CD3E、APP。

       參考文獻(xiàn)

       [1] 2017年全球藥物銷售額TOP100｜排行榜.

       https://baijiahao.baidu.com/s?id=1593924051378350770&wfr=spider&for=pc

       [2] Clarivate analytics, 全球抗體藥物研發(fā)進(jìn)展對(duì)中國(guó)的啟示.

       [3] J Wypych et al. HumanIgG2 Antibodies Display Disulfide-mediated Structural Isoforms. Journal of Biological Chemistry. 2008, 283 (23): 16194-205

       [4] B Zhang, AG Harder et al. Determination of Fab-hinge disulfide connectivity in structural isoforms of a recombinant human immunoglobulin G2 antibody. Analytical Chemistry, 2010, 82(3):1090-1099

       [5] T Ito，K Tsumoto. Effects of subclass change on the structural stability of chimeric, humanized, and human antibodies under thermal stress. Protein Science, 2013, 22 (11):1542-1551

       [6] 劉伯寧. 用于重組抗體生產(chǎn)的細(xì)胞構(gòu)建技術(shù)研究進(jìn)展. 中國(guó)生物工程雜志, 2013, 33(6):111-116

       [7] M Chartrain，L Chu. developmen and production of commercial therapeutic monoclonal antibodies in mammalian cell expression system： an overview of the current upstream technologies. Current Pharmaceutical Biotechnology, 2008 , 9 (6) :447-67

       [8] EvaluatePharma. World Preview 2016, Outlook to 2022.

       [9] 克隆抗體研發(fā)全景概述. https://weibo.com/ttarticle/p/show?id=2309404140256864639 284.

       [10] Strohl, W.R. Current progress in innovative engineered antibodies. Protein Cell (2018)9:86-120.

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