腦膜瘤遺傳學(xué)研究催生新治療機(jī)遇

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作者：獨(dú)具藥眼來(lái)源：新浪醫(yī)藥新聞

2018-03-26

許多細(xì)胞信號(hào)通路已經(jīng)被確定為腦膜瘤生長(zhǎng)的一部分，包括促分裂原蛋白活化激酶通道，磷酸肌醇3 -激酶-AKT、雷帕霉素靶蛋白通道和Hedgehog通道。

腦膜瘤

目前，腦膜瘤(Meningiomas)是最常見(jiàn)的顱內(nèi)腫瘤。據(jù)估計(jì)，其發(fā)病率大約為7.86/10萬(wàn)。腦膜瘤多發(fā)于中老年患者，尤其是在65歲以后，其患病風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)而增加。對(duì)腦膜瘤發(fā)病病灶進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，90%位于顱內(nèi)，10%位于脊髓膜。

從良惡性來(lái)看，大約80%的腦膜瘤屬于良性，相當(dāng)于WHO分級(jí)中的I級(jí)；20%的腦膜瘤會(huì)進(jìn)展為惡性，相當(dāng)于WHO分級(jí)中的II、III級(jí)。絕大多數(shù)腦膜瘤通過(guò)手術(shù)即可治愈，但仍有約20%的病例會(huì)復(fù)發(fā)，進(jìn)展為惡性腫瘤。這部分進(jìn)展性腦膜瘤預(yù)后較差，亟待更有精準(zhǔn)的治療方法。

近年來(lái)，得益于分子遺傳學(xué)的快速發(fā)展，腦膜瘤各分型的突變基因正逐步鑒定出來(lái)，這為進(jìn)展性腦膜瘤的精準(zhǔn)治療鋪就了道路。

腦膜瘤WHO分型分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

表1列出了2016年WHO制定的腦膜瘤分型分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，這一標(biāo)準(zhǔn)將腦膜瘤分為15個(gè)亞型，并用I、II、III級(jí)標(biāo)示腫瘤亞型的良惡性。此外，這一標(biāo)準(zhǔn)充分吸收近年來(lái)有關(guān)腦膜瘤的遺傳學(xué)研究進(jìn)展，在15個(gè)腦膜瘤亞型中，9個(gè)亞型鑒定出了突變基因。

表1 WHO制定的腦膜瘤分型分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（2016版）

組織部位、基因和靶點(diǎn)分布

研究發(fā)現(xiàn)，腦膜瘤發(fā)病部位不同，其遺傳分子學(xué)特征也有很大的不同，進(jìn)而治療方式也會(huì)相應(yīng)改變。比如，凸性腦膜瘤（Convexity meningiomas）常見(jiàn)NF2和SMARCB1基因突變；顱底腦膜瘤（Skull-base meningiomas）常見(jiàn)AKT1、SMO、KLF4、TRAF7、POLR2A和PIK3CA等基因突變；脊髓腦膜瘤（Spinal cord meningiomas）常見(jiàn)SMARCE1基因突變，如圖1所示。

圖1 各發(fā)病部位的腦膜瘤分子遺傳學(xué)特征

凸性或顱底腦膜瘤的大多數(shù)基因改變，會(huì)從根本上驅(qū)動(dòng)關(guān)鍵的促有絲分裂通路，包括磷酸肌醇3 -激酶-AKT、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和胞外信號(hào)調(diào)控激酶(ERK)；基因突變還會(huì)使酪氨酸激酶受體超表達(dá)，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)、血小板源生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)或胰島素樣生長(zhǎng)因子受體(IGFR)。

因此，目前對(duì)一些非可切除、復(fù)發(fā)和/或具有侵襲性的高等級(jí)腦膜瘤，正進(jìn)行治療藥物的評(píng)估，如酪氨酸激酶抑制、AKT抑制和mTOR抑制，其作用機(jī)理如圖2所示。值得一提的是，直接靶向DNA的治療藥物曲貝替定(trabectedin)的在體外試驗(yàn)中已經(jīng)顯示出良好的結(jié)果，目前正在進(jìn)行大規(guī)模臨床試驗(yàn)。

圖2 復(fù)發(fā)性腦膜瘤治療藥物類(lèi)型

腦膜瘤治療藥物

許多細(xì)胞信號(hào)通路已經(jīng)被確定為腦膜瘤生長(zhǎng)的一部分，包括促分裂原蛋白活化激酶 (mitogen-activated protein kinase, MAPK)通道，磷酸肌醇3 -激酶-AKT、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通道和Hedgehog通道。圖3概述了目前腦膜瘤可供選擇的治療方法，囊括了各種分子靶點(diǎn)。根據(jù)病人自身生物標(biāo)記物，選擇合適的治療藥物。如表2所示。

圖3 腦膜瘤活化信號(hào)通路與靶向藥物概覽

表2 腦膜瘤候選靶向藥物

結(jié)語(yǔ)

腦膜瘤是最常見(jiàn)的顱內(nèi)腫瘤。除了常見(jiàn)的突變基因NF2以外，近兩年發(fā)現(xiàn)了SMO, AKT1, TRAF7, KLF4, PIK3CA 和POLR2A等突變基因，SMO, AKT1和TERT啟動(dòng)子的突變會(huì)增加疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，可以作為疾病不良預(yù)后的指標(biāo)。以甲基化為基礎(chǔ)的腦膜瘤分類(lèi)是一種很有前景的方式，可以使不同類(lèi)型的患者獲得合適的治療和監(jiān)測(cè)。新的小鼠模型支持NF2和其他基因在腫瘤進(jìn)展中的作用。

盡管對(duì)侵襲性和/或復(fù)發(fā)性腦膜瘤的治療主要集中在外科手術(shù)和/或放射治療上，但是這些新的基因發(fā)現(xiàn)為醫(yī)學(xué)治療提供了替代的途徑，并且很多治療方案正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。因此，基因組學(xué)改變了我們對(duì)腦膜瘤分子遺傳學(xué)的認(rèn)識(shí)，正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)有可能改變腦膜瘤的治療方法。

參考文獻(xiàn)

[1]岳英杰,費(fèi)昶,張健,鄭學(xué)軍,王希高,郭鋒.WHO Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)腦膜瘤MRI表現(xiàn)的差異[J].國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志,2012,39(02):138-142.

[2]NatureReviewsNeurology 14, pages106–115 (2018)|doi:10.1038/nrneurol.2017.168

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