PARP抑制劑在三陰性乳腺癌中的應(yīng)用

       乳腺癌是最常見(jiàn)的女性癌癥，2012年全球新發(fā)病例為170萬(wàn)，死亡人數(shù)超過(guò)52萬(wàn)。三陰性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌的一個(gè)亞型，占乳腺癌的15%～20%，臨床上具有復(fù)發(fā)高、轉(zhuǎn)移早和預(yù)后差等特點(diǎn)。因其雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體(HER2)表達(dá)均陰性，所以靶向治療很難。迄今為此尚無(wú)批準(zhǔn)的靶向治療。現(xiàn)有多個(gè)臨床試驗(yàn)評(píng)估了PARP抑制劑作為單一療法和/或聯(lián)合療法治療TNBC的療效和安全性。

       本文概述了PARP抑制劑在TNBC中的應(yīng)用。根據(jù)BiPar/Sanofi的數(shù)據(jù)，iniparib 不具備PARP抑制劑的典型特征，其確切的機(jī)制尚未完全闡明。因此Iniparib不在本綜述的討論范圍內(nèi)。筆者通過(guò)在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站輸入關(guān)鍵信息“Triple-Negative Breast Cancer”和"PARP“進(jìn)行檢索，并且調(diào)研最新文獻(xiàn)等資料，從而獲得以下資料，如有不全歡迎補(bǔ)充。

       單藥治療

       Olaparib

       一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)(NCT020006222)評(píng)估了Olaparib (300 mg，bid，po)與化療對(duì)照治療gBRCA1/2突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性?；煘橐韵氯N治療方案之一：卡培他濱(2500 mg/m2， qd，po×14天，21天為一療程)、長(zhǎng)春瑞濱(30 mg / m2，iv，D1和D8，21天為一療程)或艾日布林(1.4mg / m2，iv，D1和D8，21天為一療程)。

       在gBRCA1/2突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，與化療相比，Olaparib組將PFS從4.2個(gè)月延長(zhǎng)至7.0個(gè)月(HR0.58， P=0.0009)。Olaparib組患者ORR達(dá)59.9%，顯著高于化療組(28.8%)。且Olaparib為患者帶來(lái)了更好的生活質(zhì)量和安全性。在TNBC亞組中，Olaparib組和化療組的ORR分別為54.7%和21.2%；CRR分別為9.3%和3.0%。該研究表明Olaparib對(duì)BRCA突變的晚期乳腺癌包括TNBC具有顯著療效，為TNBC的靶向治療提供了一種可能。

       Oplaparib和化療在gBRCA1/2突變轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的有效性

       Oplaparib和化療在TNBC亞組中的有效性

       Talazoparib

       Talazoparib (BMN 673)是一種新型的雙重機(jī)制的PARP抑制劑，可有效抑制PARP酶并有效捕獲DNA上的PARP。

       NCT02401347評(píng)估Talazoparib在有同源重組缺陷的BRCA1/2野生型的TNBC和其他非BRCA1/2同源重組途徑基因突變的HER2陰性的晚期乳腺腫瘤中的療效，尚無(wú)臨床結(jié)果。

       NCT01945775的臨床設(shè)計(jì)、所選人群與Olaparib的NCT020006222類似。Talazoparib與化療組的ORR分別為62.6%和27.2%，PFS分別為8.6和5.6個(gè)月。

       聯(lián)合用藥

       2.1 PARP+化療

       2.1.1Olaparib+Eribulin

       一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)(N=24)評(píng)估Olaparib+艾日布林聯(lián)用治療蒽環(huán)類和紫杉類化療失敗后的晚期TNBC。ORR為37.5%，包括1例CR。m-PFS為4.2個(gè)月，m-OS未達(dá)到，11例患者死亡。嚴(yán)重不良事件主要包括白細(xì)胞減少(83.3%)、中性粒細(xì)胞減少(83.3%)、粒缺性發(fā)熱(33.3%)、貧血(37.5%)和血栓形成(8.3%)。以上數(shù)據(jù)說(shuō)明在化療失敗后的晚期TNBC，Olaparib+艾日布林聯(lián)用的療效較好，耐受性良好。

       2.1.2Rucaparib+Cisplatin

       一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)(NCT01074970，N=128例TNBC)表明順鉑單藥治療組和順鉑+Rucaparib聯(lián)合治療組的1年期無(wú)病生存率分別為82.7%、82.5%?？傮w來(lái)看，在順鉑基礎(chǔ)上加入Rucaparib不會(huì)提高1年期無(wú)病生存率。

       2.1.3Veliparib+Carboplatin

       在一個(gè)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的二期臨床試驗(yàn)I-SPY 2 (NCT01042379)中，艾伯維的PARP抑制劑Veliparib和卡鉑聯(lián)用作為輔助療法，對(duì)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的三陰性乳腺癌和標(biāo)準(zhǔn)療法相比明顯提高了療效(pCR 51% vs 26%)，但同時(shí)也增加了不良事件的發(fā)生率。模型計(jì)算指出Veliparib+Carboplatin優(yōu)于對(duì)照組的可能性為99%、三期臨床試驗(yàn)的成功可能性有88%。

       2.1.4 Veliparib+Cyclophosphamide

       NCT01306032評(píng)估Veliparib+Cyclophosphamide聯(lián)用治療卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌、輸卵管癌、血清癌癥和TNBC。在TNBC亞組，Veliparib+Cyclophosphamide組和Cyclophosphamide組的ORR分別為9.5% 和 5.6%；m-PFS分別為3 和2個(gè)周期，P = 0.034。

       2.2 PARP+PD-1/PD-L1

       2.2.1Olaparib+Durvalumab

       目前，Olaparib+Durvalumab聯(lián)用治療TNBC有三項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

       NCT02484404 (N=19)未篩選患者人群，僅包含2名TNBC，所以無(wú)法分析該聯(lián)用方案治療TNBC的療效。

       DORA II期臨床(NCT03167619)用于評(píng)估Olaparib+Durvalumab聯(lián)合治療鉑治療后的晚期TNBC的療效，預(yù)計(jì)2019年10月完成。

       2017年公布的MEDIOLA II期實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明Olaparib+Durvalumab聯(lián)合治療BRCA突變的HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的DCR為80%，ORR為52%。數(shù)據(jù)分析時(shí)PFS、OS、總體應(yīng)答時(shí)間等數(shù)據(jù)還不成熟。但無(wú)論激素受體水平、突變類型或接受鉑類化療與否，最長(zhǎng)應(yīng)答時(shí)間為308天。無(wú)TNBC亞組分析結(jié)果。

       2.3 PARP+其他靶點(diǎn)抑制劑

       PARP抑制劑可與其他新興療法的聯(lián)合使用治療TNBC，例如VEGFR、Hsp90、PI3K/AKT/mTOR抑制劑。大部分臨床試驗(yàn)處于早期，尚無(wú)臨床試驗(yàn)結(jié)果。

       總之，(i)PARP抑制劑對(duì)BRCA 突變的TNBC有效; (ii)與化療聯(lián)合用藥有望改善療效; 和(iii)聯(lián)合用藥也適用于其他(大多數(shù))具有野生型BRCA的TNBC病例。PARP抑制劑即將開(kāi)啟TNBC靶向治療的新篇章。

       參考文獻(xiàn)

       1.Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2017, 377 (6):523-533.

       2.ASCO 2016 Abstract #1080

       3.H. S. Rugo et al The New England Journal of Medicine 2016,375 (1), 23-34.

       4.Triple negative breast cancer： Emerging therapeutic modalities and novel combination therapies. Cancer Treat Rev.2018, 62: 110-122.

       5.A phase I/II trial of olaparib in combination with eribulin in patients with advanced or metastatic triple negative breast cancer (TNBC) previously treated with anthracyclines and taxanes: First results from phase I.

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