“替尼類”的未來突破點和值得關(guān)注的本土企業(yè)進展

       以CAR-T和PD-1/L1為代表的腫瘤免疫治療時代雖已來臨，但在抗腫瘤新藥研發(fā)領(lǐng)域，依然將是百花齊放。其中，酪氨酸激酶抑制劑這個較為成熟的領(lǐng)域仍將大有作為。

       酪氨酸激酶在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，以其為藥物靶點的酪氨酸激酶抑制劑一直是抗腫瘤藥物研發(fā)的重點，尤其是以ALK、BTK為代表的新研究靶點，此外主要針對腫瘤新生血管的靶點如VEGFR和FGFR等，研發(fā)依然活躍。

       ALK抑制劑

       [未來突破點] 克洛替尼耐藥的ALK陽性NSCLC

       ALK的全稱是anaplastic lymphoma kinase，中文稱為間變性淋巴瘤酶激酶，其名稱源于ALK最早從間變性大細胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma）中發(fā)現(xiàn)。研究認為ALK突變和腫瘤有密切關(guān)系，故一系列主要針對ALK的抗腫瘤藥物開始研發(fā)。

       其中最快的是2011年上市的克唑替尼，研究顯示克唑替尼對于晚期化療抵抗性ALK陽性淋巴瘤有較好療效，患者2年無進展生存率和2年總生存率分別達到64%和73%。ALK突變除了在間變性大細胞淋巴瘤，其他包括母細胞瘤、彌漫性大B淋巴瘤等也有較高比例，當然ALK抑制劑最重要的影響還是其在NSCLC的獲益。約近一成的NSCLC存在ALK突變，其中在EGFR陰性的肺腺癌中比例更高?？寺逄婺後槍LK陽性NSCLC的Ⅲ期臨床研究顯示，與常規(guī)的培美曲塞或者紫杉醇類藥物相比，克唑替尼組無進展生存期（PFS）平均提高近5個月。

       2017年獲批和處于Ⅱ期以上研究階段的ALK抑制劑品種共有6個。其中，2017年ARIAD公司新獲批的Brigatinib值得關(guān)注：克唑替尼對于AKL陽性NSCLC而言無疑是一個救星，但該藥很容易出現(xiàn)耐藥，新獲批的Brigatinib則可用于克唑替尼耐藥的患者；此外，從作用機制來看，Brigatinib還有一定的抗EGFR的作用，對于ALK和EGFR雙突變的患者，該藥應能帶來更多獲益。輝瑞的Lorlatinib也很有特點，已完成Ⅲ期臨床顯示該藥同樣對耐藥患者有效，同時該藥還針對ROS1，對于ALK和ROS1雙陽性的NSCLC具有更高的療效。

       中國功夫

       國內(nèi)ALK抑制劑的開發(fā)不算落后，復星的第二代ALK抑制劑復瑞替尼已經(jīng)進入Ⅱ期臨床，貝達參與的Ensartinib更是已經(jīng)在中國開展Ⅲ期臨床，Ⅱ期臨床顯示該藥療效優(yōu)于克唑替尼且有效降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風險。此外，上海再新醫(yī)藥的CM118和北京賽林泰CT-707作為自主研發(fā)的ALK抑制劑也都已進入Ⅰ期臨床。

       BTK抑制劑

       [未來突破點] 實體腫瘤

       BTK的全稱是Bruton’s tyrosine kinase，中文稱為Bruton酪氨酸蛋白激酶，其命名源于Bruton病。BTK屬于TEC家族非受體酪氨酸激酶，BTK參與腫瘤相關(guān)的多種信號通路，與腫瘤細胞生殖、分化和凋亡有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)BTK和B淋巴細胞關(guān)系密切，故臨床研究主要關(guān)注B細胞相關(guān)血液惡性腫瘤。

       2013年強生和艾伯維共同開發(fā)的BTK抑制劑依魯替尼獲得FDA突破性療法認定，研究顯示依魯替尼治療晚期套細胞淋巴瘤PFS比常規(guī)療法提升1年以上，治療反應率也是常規(guī)治療的2倍以上。針對CLL的一項結(jié)果也顯示依魯替尼治療難治性CLL的客觀緩解率高達86%，完全碾壓常規(guī)治療35%的結(jié)果，據(jù)此NCCN已將依魯替尼納入多個血液腫瘤的一線用藥序列。此外，在人群更多的實體瘤，依魯替尼代表的BTK抑制劑也有不小期待，備受關(guān)注的依魯替尼針對胰 腺癌的研究已經(jīng)進入Ⅲ期，包括肺癌、結(jié)直腸癌和胃癌的Ⅱ期臨床也在平穩(wěn)推進。根據(jù)最新的年報數(shù)據(jù)，依魯替尼2017年全球銷售額超過30億美元，業(yè)內(nèi)更看好的是，一旦用于實體瘤獲批，該藥年銷售額有望突破100億美元。

       2017年獲批和處于Ⅱ期以上研究階段的BTK抑制劑品種共有7個，包括2017年新獲批的Acalabrutinib。阿斯利康的Acalabrutinib治療晚期套細胞淋巴瘤的Ⅲ期臨床結(jié)果顯示40%的患者獲得了完全緩解。作為第二代BTK藥物Acalabrutinib，相比于依魯替尼拮抗BTK更為專一，因此可以有更好的安全性并可能有更強的抗腫瘤作用。

       中國功夫

       國內(nèi)BTK抑制劑的開發(fā)也非?；钴S，百濟神州的BGB-3111目前研究進度僅次于3個上市品種，有望在全球第4家上市，其中其CLL適應癥正在美國進行Ⅲ期臨床，此外還有多個適應癥正在進行Ⅱ期臨床。緊隨其后的是北京賽林泰的CT-1530，該藥正在國內(nèi)開展Ⅱ期臨床也值得關(guān)注。此外恒瑞和海正的BTK產(chǎn)品SHR-3162和DTRMWXHS-12正處于臨床Ⅰ期階段。

       VEGF類抑制劑

       [未來突破點] 關(guān)注中國元素

       VEGF（vascular endothelial growth factor，血管內(nèi)皮生長因子）及其受體VEGFR所介導的出芽式血管新生在腫瘤發(fā)展中扮演著重要的角色，抗VEGF藥物一度被認為有望解決腫瘤治療問題。

       貝伐珠單抗上市后成為了多種實體瘤的一線治療用藥，而針對該靶點的在研藥物數(shù)量在很長一段時間位居抗腫瘤藥物首位，已獲批的VEGF類抗腫瘤藥物超過10個，但總體而言抗腫瘤的新突破并不多，近年其熱度有所減弱。

       2017年有1個VEGF類藥物獲批，Aevo和EUSA聯(lián)合開發(fā)的Tivazanib對VEGF具有較強的拮抗作用，但對其他靶點作用均不強。針對腎細胞癌的Ⅲ期臨床研究顯示其與一線用藥索拉非尼相比生存期和安全性都更佳。

       中國功夫

       在處于Ⅱ期以上研究階段的9個品種中，中國元素不少。

       呋喹替尼是和黃自主研發(fā)的VEGF類抗腫瘤藥物。在不久前完成的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，呋喹替尼治療晚期結(jié)直腸癌無進展生存期為9個月，顯著高于陽性對照藥，且有不錯的安全性。該產(chǎn)品也吸引了禮來的目光，禮來將與和黃合作后續(xù)開發(fā)。

       正大天晴的安羅替尼也于2017年完成了針對晚期NSCLC的Ⅲ期臨床。該藥雖然主要針對VEGF，但也同時拮抗PDGFR和FGFR，研究顯示對于二線治療失敗的晚期NSCLC，安羅替尼將總生存期和無進展生存期均延長3個月以上。由于可以抑制多個腫瘤新生血管相關(guān)靶點，故安羅替尼也許能更強地阻斷腫瘤發(fā)展。

       此外，和黃自主研發(fā)的Sulfatinib，貝達參與開發(fā)的Vorolanib，以及BMS原研、再鼎醫(yī)藥參與研發(fā)的Brivanib，作為主要拮抗VEGF的多靶點抗腫瘤藥物，均已進入臨床Ⅲ期研究階段。

       FGF類抑制劑

       [未來突破點] 單靶點抑制劑

       FGF的全稱是Fibroblast Growth Factor，中文名是成纖維細胞生長因子，其受體FGFR屬于受體酪氨酸激酶。與VEGF/VEGFR等類似，F(xiàn)GF/FGFR也參與新生血管、胚胎發(fā)育等一系列生理效應，F(xiàn)GF/FGFR的高表達與腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移、新生血管生成及復發(fā)都有一系列關(guān)系，因此FGF類抑制劑對于腫瘤治療會有獲益。

       Nintedanib一般被認為是首個主要針對FGF的抗腫瘤藥物，該藥對FGF的3種亞型（FGF1/2/3）的受體都有不錯的拮抗作用，此外對于VEGFR和PDGFR也有較強的作用。

       衛(wèi)材的Lenvatinib也是一個主要針對FGFR和VEGFR的多靶點抑制劑，該藥2015年被批準用于甲狀腺癌。在更為關(guān)注的肝癌領(lǐng)域，以索拉非尼為陽性藥針對肝癌的Ⅲ期研究結(jié)果顯示，中位PFS延長1倍，客觀緩解率則達到24%對9%，兩項數(shù)據(jù)結(jié)果完全是碾壓式。

       2017年獲批和處于Ⅱ期以上研究階段的FGF類抑制劑共有15個。除了前面VEGF部分介紹的3個申報上市和Ⅲ期臨床的FGF相關(guān)多靶點品種，還有幾個靶向更專一的品種。對多個血管新生靶點抑制理論上會帶來更好的療效，但實際臨床表現(xiàn)并不卓越，另外，多靶點藥物也帶來惡心、無力、心血管等方面的不良反應增加，因此后續(xù)在研FGF抑制劑明顯更為關(guān)注靶向的專一性，一系列單靶點抑制劑進入了后期研究階段。

       ArQule研發(fā)的Derazantinib對FGF1R/2R/3R均有較強的拮抗作用，而對其他靶點作用均較弱。針對膽管癌的Ⅱ期臨床結(jié)果顯示，Derazantinib治療的客觀緩解率為21%，是陽性藥物的1倍以上，Ⅲ期臨床則正在研究。與Derazantinib類似的FGF1R/2R/3R抑制劑還包括：阿斯利康的AZD-4547和Incyte的INCB-054828等。

       既然高選擇性，那么能不能更專一地拮抗某一亞型呢？諾華的Roblitinib做出了嘗試，該藥是FGF4R的高選擇拮抗劑。此外，BioClin的B-701是FGF3R的高選擇拮抗劑。這兩個藥物都新進入Ⅱ期臨床，其前景還需要更多臨床證據(jù)來支撐。

       中國功夫

       國內(nèi)FGFR抑制劑的開發(fā)也不錯。除了前面提到的FGFR和VEGFR多靶點抑制劑呋安羅替尼（正大天晴）、Sulfatinib（和黃）和Brivanib（再鼎醫(yī)藥）外，還包括多個單靶點抑制劑。和黃的HMPL-453對FGF1R/2R/3R均有較強的拮抗作用，再鼎醫(yī)藥參與研究的FPA-144是FGF2R抑制劑，兩個產(chǎn)品均在開展Ⅱ期臨床。

       ErbB抑制劑

       [未來突破點] 針對EGFR和HER2耐藥

       人表皮生長因子受體（ErbB）家族包括EGFR、HER2、HER3和HER4，ErbB家族（尤其是EGFR和HER2）與腫瘤有密切關(guān)系，針對該靶點的藥物一直是臨床推廣的熱點。

       1998年上市的HER2單克隆抗體曲妥珠單抗和2002年獲批的EGFR抑制劑吉非替尼推動了腫瘤治療觀念，對癌癥我們不再單純從器官學角度來區(qū)分治療，而更多參考免疫組化選擇腫瘤治療方案。

       兩個成功藥物的上市，無疑刺激了ErbB抑制劑的發(fā)展。包括西妥昔單抗、帕妥珠單抗、厄洛替尼和阿帕替尼等陸續(xù)上市，并成為結(jié)直腸癌、肺癌和乳腺癌的一線治療藥物。此外?？颂婺岷湍嵬字閱慰棺鳛閲鴥?nèi)創(chuàng)新藥也代表了中國ErbB藥物的研發(fā)水平。

       大量ErbB抑制劑獲批上市，并未澆滅大家的開發(fā)熱情，2017年又有兩個ErbB類藥物獲批。除了前面介紹的抗EGFR/ALK抑制劑Brigatinib，還有HER2抑制劑Neratinib。Neratinib一度被輝瑞放棄，不過品種轉(zhuǎn)讓給Puma制藥后經(jīng)過數(shù)年開發(fā)終獲上市，只是該藥似乎難以挑戰(zhàn)羅氏HER2三大單抗在乳腺癌的治療地位。

       除此之外，目前還有19個處于Ⅱ期以上研究階段的ErbB類藥物。恒瑞自主研發(fā)的吡咯替尼是HER2/EGFR雙靶向抑制劑，該藥目前正在申報上市，與陽性藥物拉帕替尼相比，治療HER2陽性乳腺癌顯著優(yōu)于拉帕替尼，其中位PFS達18個月。Ⅲ期研究階段還有兩個品種，用于胃癌和膽管癌的Varlitinib也是HER2/EGFR雙靶向抑制劑，艾伯維的Depatuxizumab mafodotin是anti-EGFR-ADC，結(jié)合的偶聯(lián)物是微管蛋白類細胞毒 藥物，目前正在開展膠質(zhì)母細胞瘤以及肺癌的臨床研究。

       解決EGFR和HER2抑制劑的耐藥是目前研發(fā)的熱點。

       T790M被認為是導致突變的重要原因，在奧希替尼上市后，還有多個處于Ⅱ期研究的針對T790M耐藥的藥物，其中包括自主研發(fā)的上海艾力斯的AST2818、杭州艾森的艾維替尼以及華東醫(yī)藥的邁華替尼，我們期待其中部分產(chǎn)品能達到甚至超越奧希替尼。

       但EGFR不只是T790M突變，20號外顯子突變也是導致耐藥的主要原因，韓美原研、綠葉參與的Poziotinib是目前進展較快的品種，Ⅱ期研究結(jié)果顯示對于20號外顯子突變的NSCLC，Poziotinib有高達73%的客觀緩解率。

       在HER2耐藥方面，有研究認為HER3的過表達是導致耐藥的重要原因，諾華的HER3單抗Elgemtumab被認為有望治療HER2耐藥的乳腺癌。

       中國功夫

       國內(nèi)EGFR的研發(fā)一直很熱，除了以上提到的自主研發(fā)品種（恒瑞的吡咯替尼、上海艾力斯的AST2818、杭州艾森的艾維替尼以及華東醫(yī)藥的邁華替尼等），和黃的EGFR抑制劑Epitinib已進入Ⅲ期臨床。而包括煙臺榮昌的抗體偶聯(lián)物Trastuzumab-MMAE，和黃的EGFR/Akt雙重抑制劑Theliatinib，齊魯?shù)腝LNC-120和艾力斯的艾力替尼也都已進入Ⅱ期臨床。

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