扎堆申報重災(zāi)區(qū)“替尼類”上市現(xiàn)狀令人意外！

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2018-03-20

由于CFDA審評審批制度越來越注重未滿足的臨床需求，近年來少見的進(jìn)口新藥獲批潮在2017年得以發(fā)生。其中，抗腫瘤靶向口服用藥是獲批數(shù)量較多的治療用藥領(lǐng)域。那么，抗腫瘤靶向口服用藥中，酪氨酸激酶抑制劑、一度扎堆申報嚴(yán)重的“替尼類”究竟藥品上市情況如何呢？

新上市進(jìn)口藥多為填補用藥空白

如表1所示，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、胃腸間質(zhì)瘤、骨髓纖維化、慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤和黑色素瘤等治療領(lǐng)域，都有靶向口服藥新產(chǎn)品上市。

表1 目前已上市的原研抗腫瘤靶向口服藥

此前，骨髓纖維化、慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤和黑色素瘤暫無靶向口服用藥上市，磷酸蘆可替尼片、伊布替尼膠囊和維莫非尼片的上市彌補了目前臨床用藥的空白，以上三個產(chǎn)品都曾被納入優(yōu)先審評名單。

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和胃腸間質(zhì)瘤現(xiàn)有的靶向口服用藥市場，將面臨來自新產(chǎn)品上市的競爭。而在慢性粒細(xì)胞白血病、晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌、晚期胃癌和肝癌領(lǐng)域，暫時都仍只有一個靶向口服用藥獲批國內(nèi)上市。

此外，咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.5發(fā)現(xiàn)，不是所有國內(nèi)已上市抗腫瘤靶向口服用藥進(jìn)入了中國上市藥品目錄集，原研藥目前有甲磺酸伊馬替尼膠囊、甲磺酸伊馬替尼片、蘋果酸舒尼替尼膠囊、阿昔替尼片、吉非替尼片、鹽酸?？颂婺崞?、甲磺酸奧希替尼片和伊布替尼膠囊8個產(chǎn)品進(jìn)入中國上市藥品目錄集。進(jìn)入中國上市藥品目錄集的產(chǎn)品并不一定都有說明書或?qū)徳u報告，如蘋果酸舒尼替尼膠囊。

已有說明書或?qū)徳u報告的產(chǎn)品，將有助于國內(nèi)仿制藥生產(chǎn)廠家了解原研藥的信息。

以甲磺酸伊馬替尼片為例，說明書所包括的適應(yīng)癥為：費城染色體陽性的慢性髓性白血?。≒h+CML）的慢性期、加速期或急變期；不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）成人患者；聯(lián)合化療治療新診斷的費城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞白血?。≒h+ALL）兒童患者；復(fù)發(fā)的或難治的費城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞白血?。≒h+ALL）成人患者。以及來自國外研究資料的安全有效性但中國人群數(shù)據(jù)有限的適應(yīng)癥：嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征（HES）和/或慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血?。–EL）伴有FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成年患者；骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生長因子受體（PDGFR）基因重排的成年患者；侵襲性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥（ASM），無D816V c-Kit基因突變或未知c-Kit基因突變的成人患者；不能切除、復(fù)發(fā)的或發(fā)生轉(zhuǎn)移的隆突性皮膚纖維肉瘤（DFSP）；用于Kit（CD117）陽性GIST手術(shù)切除后具有明顯復(fù)發(fā)風(fēng)險的成人患者的輔助治療。由說明書可獲知甲磺酸伊馬替尼片的原研廠家在擴(kuò)充適應(yīng)癥而做的努力。

國內(nèi)獲批上市的仿制藥只有4個

抗腫瘤靶向口服用藥作為國內(nèi)研發(fā)的重點關(guān)注領(lǐng)域，一度申報過熱。然而目前國內(nèi)已獲批上市的仿制藥只有4個產(chǎn)品，分別是甲磺酸伊馬替尼膠囊、甲磺酸伊馬替尼片、達(dá)沙替尼片和吉非替尼片，以上仿制藥都是在2013年以后才獲批上市的。

國內(nèi)仿制藥上市廠家數(shù)較少或許與專利期有關(guān)。根據(jù)《中國上市藥品目錄集》，甲磺酸伊馬替尼膠囊和甲磺酸伊馬替尼片的適應(yīng)癥專利到期是2021年，吉非替尼片產(chǎn)品/組合物專利到期是2023年，伊布替尼膠囊的專利期要到2026年，甲磺酸奧希替尼片產(chǎn)品/組合物2032年才專利到期。此外，2018年3月，石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)的達(dá)沙替尼片，受理號CYHS1790028被公告不予批準(zhǔn)，預(yù)測與專利有關(guān)。

甲磺酸伊馬替尼膠囊正大天晴上市了獨家規(guī)格50mg，甲磺酸伊馬替尼片原研享有獨家規(guī)格0.4g。《中國上市藥品目錄集》說明書的用法用量是成人每日一次，每次0.4g或0.6g，但樣本醫(yī)院暫未監(jiān)測到甲磺酸伊馬替尼膠囊50mg和甲磺酸伊馬替尼片0.4g的銷售數(shù)據(jù)。

達(dá)沙替尼片原研擁有獨家規(guī)格100mg，慢性髓細(xì)胞白血病起始劑量為100mg，但樣本醫(yī)院目前僅20mg和50mg在銷，且市場份額較大的是50mg。由此可見，目前在售的主流銷售規(guī)格并不是適應(yīng)癥的起始規(guī)格。

如表2所示，2010年以前在國內(nèi)上市但暫無仿制藥上市的產(chǎn)品有甲苯磺酸索拉非尼片、鹽酸厄洛替尼片、蘋果酸舒尼替尼膠囊和尼洛替尼膠囊。其中尼洛替尼膠囊暫未有仿制藥生產(chǎn)廠家啟動臨床。

表2 國內(nèi)抗腫瘤靶向藥仿制藥上市及啟動臨床現(xiàn)狀

（數(shù)據(jù)來源：咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.5）

少數(shù)知名國內(nèi)企業(yè)有斬獲

正大天晴是抗腫瘤靶向口服用藥仿制藥上市和在研產(chǎn)品數(shù)最多的國內(nèi)生產(chǎn)廠家。正大天晴目前已上市的有甲磺酸伊馬替尼膠囊和達(dá)沙替尼片，2016年以后啟動BE研究的產(chǎn)品除了上述2個產(chǎn)品，還有吉非替尼片、甲苯磺酸索拉非尼片、鹽酸厄洛替尼片、蘋果酸舒尼替尼膠囊、依維莫司片、甲苯磺酸拉帕替尼片、阿昔替尼片和馬來酸阿法替尼片。

除了仿制藥，正大天晴還開發(fā)了抗腫瘤靶向口服用藥的1類新藥鹽酸安羅替尼膠囊，2017年4月以“與現(xiàn)有治療手段相比具有明顯治療優(yōu)勢和重大專項”獲得優(yōu)先審評。2017年5月進(jìn)入第七批臨床自查核查公告名單，2017年6月進(jìn)入藥物臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查計劃公告（第12號），目前注冊現(xiàn)狀為2017年12月“生產(chǎn)現(xiàn)場檢查”，預(yù)計2018年上半年有望獲批。

仿制藥獲得優(yōu)先審評的還有齊魯制藥的吉非替尼片和上海創(chuàng)諾的鹽酸厄洛替尼片。齊魯制藥的吉非替尼片在2016作為首仿藥上市。齊魯制藥2016年啟動仿制藥BE研究的僅甲磺酸伊馬替尼片。

上海創(chuàng)諾的鹽酸厄洛替尼片以“專利到期前1年的藥品生產(chǎn)申請”為由納入優(yōu)先審評程序，2017年4月進(jìn)入第六批自查臨床自查核查公告名單，2017年10月進(jìn)入了藥物臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查計劃公告（第15號），目前在資料發(fā)補階段。上海創(chuàng)諾2016年以后啟動仿制藥BE研究還有吉非替尼片和甲磺酸伊馬替尼片。

小結(jié)<<<

自2012年起，抗腫瘤靶向口服用藥特別是酪氨酸激酶抑制劑一度被報道為國內(nèi)扎堆申報嚴(yán)重的治療領(lǐng)域。但是，從目前獲批的產(chǎn)品以及2015年仿制藥注冊法規(guī)改革對項目要求提高的政策趨勢發(fā)展來看，最后能在此領(lǐng)域有所收獲的暫時都是國內(nèi)知名大廠。

主要有三個條件限制：1）酪氨酸激酶抑制劑雖然不是激素類或細(xì)胞**藥品，但是大多數(shù)省份的GMP都要求其不與其它普通制劑共線，或要求其有獨立的生產(chǎn)線；2）目前注冊批都要求十萬片量的規(guī)模，腫瘤藥市場規(guī)模雖大，但主要歸功于產(chǎn)品單價大而非規(guī)模大，原料藥成本也非常高，十萬片并非所有生產(chǎn)廠家能負(fù)擔(dān)得起的；3）有獨立開發(fā)抗癌藥的研發(fā)和生產(chǎn)實力的生產(chǎn)廠家，在審批時或許更受青睞。

綜上所述，酪氨酸激酶抑制劑雖然曾過度申報，但最終獲批的預(yù)計還是以大生產(chǎn)廠家為主。2017年酪氨酸激酶抑制劑進(jìn)口新藥上市較多，但仿制藥獲批數(shù)為零，2018年可能會有新的突破。

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