關(guān)于免疫抑制劑PD1/PD-L1藥物的幾個常見問題

       截至目前，美國FDA批準(zhǔn)上市的免疫治療藥物一共有五種。PD-1抗體兩種、PD-L1抗體三種。PD-1抗體包括Opdivo、Keytruda，PD-L1抗體包括Tecentriq、Bavencio、Imfinzi。獲批用于包括黑色素瘤、肺癌、腎癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、結(jié)直腸癌、頭頸鱗癌、梅克爾細(xì)胞癌、dMMR突變（或MSI-H）的實(shí)體瘤等的治療。

       目前PD1/PD-L1免疫治療還是一種較新的療法，在其用法、療效、副作用等方面，幾乎對于每個已經(jīng)、正在或有意向使用PD1/PD-L1的患者都有著各種疑問。

       1、目前免疫治療共包括幾種藥物？

       截止到2017年6月底，美國FDA批準(zhǔn)上市的免疫治療藥物一共有五種。PD1抗體兩種、PD-L1抗體三種。PD1抗體包括納武單抗（Opdivo）、派姆單抗（Keytruda）；PD-L1抗體包括Tecentriq、Bavencio、Imfinzi。

       2、PD1/PD-L1能治療哪些疾??？有效率是多少？

       美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的PD1/PD-L1藥物的適應(yīng)癥如下圖所示（耶魯大學(xué)陳列平教授授課課件截圖）：

       一般來講PD1抗體的有效率在20%左右。對于PD-L1高表達(dá)的患者可能會達(dá)到45%，存在dMMR突變（或MSI-H）的患者約可達(dá)到40%。經(jīng)典性霍奇金淋巴瘤使用免疫治療有效率達(dá)90%。

       3、PD1/PD-L1藥物大概多久可以起效，需要治療多久？

       由于PD1/PD-L1抗體屬于免疫治療藥物，原理是解除癌細(xì)胞對自身免疫系統(tǒng)的抑制，從而讓自身免疫系統(tǒng)殺傷癌細(xì)胞，起效相對較慢。

       一般建議首次接受PD1治療三個月后進(jìn)行評估，這樣比較合理。

       關(guān)于PD1/PD-L1藥物的使用時間，如果不出現(xiàn)疾病進(jìn)展或者很嚴(yán)重的無法耐受的副作用，目前臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)推薦使用兩年。

       4、有什么檢查可以提前預(yù)測PD1/PD-L1藥物療效？

       根據(jù)目前披露的研究結(jié)果，可能影響PD1/PD-L1藥物療效的因素比較多，比較明確的是：

       ——PD-L1表達(dá)大于50%（采用Dako22C3試劑盒）的患者；

       ——有MSI-H/DMMR特定的基因突變患者使用PD-1藥物有效率比較高。

       另外一些回顧性研究發(fā)現(xiàn)：接受PD1/PD-L1治療前接受過放療、有吸煙史的患者、腫瘤突變負(fù)荷高（TMB）的患者使用PD1/PD-L1的效果會比較好。

       還有一些回顧性研究發(fā)現(xiàn)，以下因素可能會對PD1/PD-L1的療效產(chǎn)生消極影響，例如：血液中LDH指標(biāo)超過正常值、患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移、EGFR突變且靶向藥耐藥、服用PD1期間使用抗生素等，這些因素都可能會影響PD1/PD-L1的療效。

       （PS: 臨床效益與年齡無關(guān); 未接受過化療的患者免疫治療效果更好; 中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)可能也是PD1/PD-L1抗體療效的預(yù)測因子）

       5、哪些情況不能使用PD1/PD-L1藥物？

       一般來講，當(dāng)身體出現(xiàn)以下幾種情況時，不建議使用PD1/PD-L1藥物：

       （1）身體狀況不好、長期臥床患者建議慎用PD1/PD-L1抗體。

       （2）由于起效時間一般在三個月左右，預(yù)期壽命少于三個月的患者慎用PD1/PD-L1抗體。

       （3）有肝腎功能損傷的患者也需要慎重。

       （4）患有自身免疫類疾病例如紅斑狼瘡、白癜風(fēng)等疾病且處于活躍期的患者，需要慎重。

       （5）接受過器官移植手術(shù)的患者。

       （6）醫(yī)生根據(jù)患者實(shí)際情況認(rèn)為不適合使用PD1/PD-L1的患者。

       以上因素僅供參考，最終能不能使用PD1/PD-L1藥物，一定要經(jīng)專業(yè)的醫(yī)生根據(jù)患者情況來判斷。

       6、化療多久后能用PD1/PD-L1？

       以非小細(xì)胞肺癌為例有兩種情況。

       一是序貫使用：一線化療無效或者患者無法耐受副作用時，考慮使用PD1進(jìn)行二線治療。

       另一種是聯(lián)合使用：患者身體狀況較好，經(jīng)醫(yī)生評估后，可以考慮使用PD1聯(lián)合化療的方案。目前在聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)中，化療和PD1/PD-L1抗體注射都是同一天完成。

       7、手術(shù)后能不能用PD-1/PD-L1？

       一般來講，能夠手術(shù)治療的多為早期患者，而臨床試驗(yàn)中使用PD-1/PD-L1藥物的都是晚期腫瘤，目前缺乏臨床數(shù)據(jù)支持手術(shù)后的患者使用PD-1/PD-L1一定可以獲益，所以臨床上不會推薦早期患者術(shù)后使用該類藥物。但是目前在國外，例如MD安德森癌癥中心，也有一些臨床試驗(yàn)在研究早期腫瘤患者術(shù)前使用PD-1是不是有更好的效果，有興趣的朋友可以了解一下。

       8、腦轉(zhuǎn)移患者能不能用PD-1/PD-L1？

       關(guān)于腦轉(zhuǎn)移能否使用PD1/PD-L1抗體的研究仍在探討。ASCO2017年會上，有醫(yī)生展示了腦轉(zhuǎn)移患者可以考慮使用免疫治療的臨床數(shù)據(jù)，但是相關(guān)數(shù)據(jù)畢竟偏少。如果患者存在腦轉(zhuǎn)移的情況，目前臨床上還是建議先通過局部放療控制后再考慮使用免疫治療。

       9、如何購買使用PD1/PD-L1？

       由于免疫治療藥物尚未在國內(nèi)上市，目前患者如需使用PD1/PD-L1，可參考以下辦法：

       （1）積極參加國內(nèi)開展的PD1/PD-L1臨床試驗(yàn)。一般來講，腫瘤新藥的臨床試驗(yàn)都在北上廣的腫瘤中心和三甲綜合醫(yī)院或者省級的腫瘤中心、當(dāng)?shù)鼐C合醫(yī)院進(jìn)行，有需要的患者可以關(guān)注一下。

       （2）海外購藥。由于PD1/PD-L1抗體尚未在中國上市，有需求的患者可以通過國內(nèi)外專業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)來獲得，但一定要確保在正規(guī)的醫(yī)院和有資質(zhì)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。

       10、PD1/PD-L1可以和哪些藥物聯(lián)合使用？

       從目前的臨床試驗(yàn)來看，PD1/PD-L1的聯(lián)合治療幾乎囊括了各類腫瘤治療的方法，包括化療、放療、靶向治療等。其中，PD-1聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)。具體到單個患者是否需要使用聯(lián)合治療以及需要聯(lián)合哪些藥物治療還要由專業(yè)的醫(yī)生來進(jìn)行判讀。

       PS:

       （1）白蛋白紫杉醇聯(lián)合Opdivo治療非小細(xì)胞肺癌的Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)：客觀緩解率達(dá)到50%；

       （2）Epacadostat（IDO）抑制劑聯(lián)合Opdivo的臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)ECHO-204頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和黑色素瘤的治療效果較好，疾病控制率達(dá)到了70%和64%-。

       （3）臨床試驗(yàn)CheckMate 142中Opdivo聯(lián)合Yervoy治療dMMR/MSI-H的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌數(shù)據(jù)。初步結(jié)果客觀緩解率41%，疾病控制率達(dá)到78%。

       11、使用PD-1/PD-L1藥物可能會引起那些副作用？

       接受免疫治療的患者可能出現(xiàn)的副作用涉及神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、血液、心臟、骨骼肌肉、眼睛等方面。有些副作用會在治療的第一周就出現(xiàn)，而有些在治療到60-70周的時候才出現(xiàn)。盡管罕見，但也存在因不可耐受的副作用而致死的病例。因此，安全起見，免疫治療一定要在經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生的全程監(jiān)控下進(jìn)行。

       舉例一些常見的副作用及應(yīng)對方式：

       免疫介導(dǎo)性肺炎——影像學(xué)變化、胸痛、咳嗽新發(fā)或加重、呼吸急促。

       免疫介導(dǎo)性結(jié)腸炎——腹瀉（稀便）或腸運(yùn)動超過平時、嚴(yán)重胃區(qū)（腹部）疼痛或壓痛、便血或大便黑色黏膩。

       免疫介導(dǎo)性肝炎——轉(zhuǎn)氨酶升高、總膽紅素升高、皮膚或眼白變黃、嚴(yán)重的惡心或嘔吐、嚴(yán)重的胃區(qū)（腹部）右側(cè)疼痛、困倦、小便黃赤（茶色）、容易出血或挫傷。

       內(nèi)分泌疾病——持續(xù)或頻繁頭痛、極度疲勞、體重增減、眩暈或昏厥、情緒或行為變化（例如性欲下降、易怒、健忘）、脫發(fā)、冷覺、便秘、聲音變粗、口渴或多尿。

       免疫介導(dǎo)性腎炎/腎功能紊亂——血清肌酸酐增加、尿量減少、血尿、腳踝腫、食欲不振。

       PS: 出現(xiàn)不良反應(yīng)并不一定是壞事，因?yàn)檫@說明免疫系統(tǒng)對藥物有反應(yīng)。一項(xiàng)Opdivo安全性研究臨床試驗(yàn)表明，出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者比未出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者疾病緩解率高近30%。不過，臨床試驗(yàn)中也出現(xiàn)過3-4級不良反應(yīng)甚至不良反應(yīng)致死事件，因此要提醒患者謹(jǐn)慎對待不良反應(yīng)。如果出現(xiàn)不良反應(yīng)，務(wù)必要及時就醫(yī)。

       12、使用O藥無效后能否換K藥？

       PD1/PD-L1為代表的免疫治療，主要是阻斷PD1/PD-L1信號通路，理論上來說如果Opdivo無效，再考慮使用Keytruda效果也不會太大。目前也沒有臨床數(shù)據(jù)顯示Opdivo無效了，再換Keytruda可以獲益。不過目前有一些臨床研究顯示，如果使用PD1/PD-L1藥物耐藥后繼續(xù)使用該藥物，仍然有一部分患者會受益。具體如何處置還需有專業(yè)的醫(yī)生來評估判斷。

       13、使用PD1/PD-L1期間能否服用中藥？

       目前沒有臨床數(shù)據(jù)顯示PD1/PD-L1使用期間能否服用中藥，但是為了避免部分中藥成分影響PD1/PD-L1抗體在身體內(nèi)發(fā)揮作用，請不要在接受免疫治療的同時服用中藥，一定要服用的話，請?jiān)诮邮躊D-1/PD-L1注射72小時后服用。

       14、PD1/PD-L1是否會耐藥？

       從2006年P(guān)D-1抗體在歐美啟動臨床試驗(yàn)起，已有15%-20%的患者出現(xiàn)了耐藥。但是，耐藥后并非無藥可救，聯(lián)合治療就是一個不錯的選擇，比如說聯(lián)合放療、外科治療、化療、細(xì)胞治療、CTLA-4治療等等。當(dāng)然，最終選擇哪種方案還要醫(yī)生根據(jù)患者的實(shí)際情況來進(jìn)行判斷。

       15、PD1停藥后是不是就不再發(fā)揮作用了？

       目前的臨床研究顯示，在惡性黑色素瘤、肺癌、腎癌等癌癥的治療中，PD1抗體均有“藥已停，效還在”的良好表現(xiàn)，停藥后效果持續(xù)最長時間達(dá)兩年。盡管如此，仍然不建議患者自行“隨意”停藥，一切與治療相關(guān)的行為都應(yīng)和醫(yī)生充分溝通后再行決斷。

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