Nature長(zhǎng)文報(bào)道基于DNA甲基化的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分型

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2018-03-16

3月14日，Nature雜志以長(zhǎng)文形式發(fā)表了德國(guó)海德堡大學(xué)醫(yī)院、德國(guó)癌癥研究中心等單位上百名科學(xué)家聯(lián)合完成的題為“DNA methylation-based classification of central nervous system tumours”的論文，研究發(fā)現(xiàn)基于DNA甲基化數(shù)據(jù)的分析可以改善腦腫瘤的診斷。

腫瘤的正確診斷對(duì)于后期治療至關(guān)重要。在過(guò)去的一個(gè)世紀(jì)中，CNS腫瘤的分類主要是依據(jù)對(duì)組織發(fā)生的認(rèn)識(shí)，人們可以根據(jù)腫瘤與某種起源細(xì)胞的相似性和推定的分化水平對(duì)其進(jìn)行分類。一般而言，組織學(xué)上的特征主要取決于顯微鏡下蘇木精-伊紅染色特征、相關(guān)蛋白的免疫組織化學(xué)表達(dá)以及超微結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)【1】。

2016年版世界衛(wèi)生組織(WHO)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類相對(duì)于2007版，首次在組織學(xué)的基礎(chǔ)上使用分子學(xué)的特征來(lái)進(jìn)行腫瘤分類，從而為分子時(shí)代CNS腫瘤診斷構(gòu)建了一個(gè)新的概念【2】。然而在已知的近100多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（central nervous system tumor,CNS tumor，簡(jiǎn)稱“CNS腫瘤”）中，相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)化的診斷面臨很大的挑戰(zhàn)。

近年來(lái)，腫瘤表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展，為腫瘤診斷分型提供了一種可靠、有效的方法【3,4】。盡管此前也有部分關(guān)于運(yùn)用DNA甲基化的分析對(duì)某些CNS腫瘤進(jìn)行分型的報(bào)道【5-7】，但是最新的這項(xiàng)研究卻是對(duì)于所有CNS腫瘤進(jìn)行系統(tǒng)的基于DNA甲基化檢測(cè)分析的分型研究，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

為了高效、迅速的對(duì)CNS腫瘤進(jìn)行分類，研究人員開發(fā)了一個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)程序，它可以對(duì)甲基化數(shù)據(jù)進(jìn)行分類。開發(fā)出來(lái)的程序經(jīng)過(guò)訓(xùn)練后，可以使用甲基化指紋鑒定91種腫瘤（82種CNS腫瘤，9種對(duì)照樣本。下圖）。

訓(xùn)練采用的參照數(shù)據(jù)來(lái)自約2800名癌癥患者。作者在1104例已經(jīng)經(jīng)過(guò)人工檢查的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤上進(jìn)行了測(cè)試，發(fā)現(xiàn)有12%例存在誤診。該程序不僅可以提高診斷準(zhǔn)確率，而且它的客觀性還使之可以如實(shí)鑒定出新型罕見腫瘤——人工檢查時(shí)，會(huì)有根據(jù)已知腫瘤類型進(jìn)行診斷的壓力，甚至在非典型病例中也是如此。

為了讓這種新方法得到廣泛應(yīng)用，作者生成了一款免費(fèi)在線工具（Molecular Neuropathology 2.0; http://www.kitz-heidelberg.de/molecular-diagnostics），可以在區(qū)區(qū)幾分鐘內(nèi)分析上傳的數(shù)據(jù)。自2016年12月上線以來(lái)，該工具已被使用逾4500次，用戶可以選擇分享他們的數(shù)據(jù)，以便進(jìn)一步優(yōu)化算法。作者總結(jié)表示，將甲基化指紋與腦腫瘤自動(dòng)分類器整合起來(lái)還可以為創(chuàng)造類似的腫瘤分類算法用于診斷其它癌癥類型提供一個(gè)藍(lán)圖。

參考文獻(xiàn)：

1、王凱, 張姝, 施露, 王鑫, 艾林, & 戴建平. (2016). 2016 年世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類概述. 磁共振成像, 7(12), 881-896.

2、Louis, D. N., Ohgaki, H., Wiestler, O. D. & Cavenee, W. K. WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System revised 4th edn (IARC, 2016).

3、Fernandez, A. F. et al. A DNA methylation fingerprint of 1628 human samples. Genome Res. 22, 407–419 (2012).

4、Hovestadt, V. et al. Decoding the regulatory landscape of medulloblastoma using DNA methylation sequencing. Nature 510, 537–541 (2014).

5、Moran, S. et al. Epigenetic profiling to classify cancer of unknown primary:a multicentre, retrospective analysis. Lancet Oncol. 17, 1386–1395(2016).

6. Hovestadt, V. et al. Robust molecular subgrouping and copy-number profiling of medulloblastoma from small amounts of archival tumour material using high-density DNA methylation arrays. Acta Neuropathol. 125, 913–916(2013).

7、Sturm, D. et al. Hotspot mutations in H3F3A and IDH1 define distinct epigenetic and biological subgroups of glioblastoma. Cancer Cell 22, 425–437(2012).

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