腫瘤免疫療法研發(fā)全景！了解值得關(guān)注的在研藥物

              數(shù)據(jù)總覽

       死亡率 VS. 上市新藥數(shù)量

       有無新藥可用，決定死亡率高低

       無疑，以CAR-T和PD-1/PD-L1為代表的抗腫瘤藥依然是最近一年最受矚目的新藥研發(fā)領(lǐng)域。隨著大量創(chuàng)新藥和治療手段運用于臨床，腫瘤的治療水平逐步提升。美國癌癥學會于2017年發(fā)表的《Cancer Statistics， 2017》指出，在過去的二十多年里，美國癌癥總體死亡率下降了25%。

       與之相對的是，同樣發(fā)表于2017年的中國最新癌癥數(shù)據(jù)則顯示中國癌癥死亡率依然在攀升。數(shù)據(jù)顯示，相比于世界平均102.4/10萬的死亡率，中國122.2/10萬的死亡率明顯偏高，高居全球第29位（見圖1）。死亡率較高的原因與中國的癌癥譜系和體檢篩查意識水平等有關(guān)，但更為重要的是診療水平相對落后。

       診療水平和歐美差距較大的重要原因無疑是無藥可用，大量在西方得到臨床高度認同的抗腫瘤藥物由于種種原因還未進入中國。IMS最新發(fā)布的《Global Oncology Trends 2017》提示，2011-2016年全球上市的42個抗腫瘤新藥僅有4個在中國獲批，與之相對的是，歐美大多數(shù)國家獲批數(shù)量都在20個以上，其中美國更是高達37個（見圖2）。

       抗腫瘤熱門靶點TOP15：

       225個藥物新獲批或有望近期獲批

       隨著分子腫瘤學研究的日益深入以及基因測序帶來的精準醫(yī)療日趨完善，抗腫瘤研究近年來取得了大量突破性進展，一系列針對腫瘤免疫逃亡、信號通路分子、細胞周期依賴性蛋白等靶點的創(chuàng)新藥物上市或進入中后期臨床。根據(jù)Cortellis數(shù)據(jù)，2017年在主流市場（指：美國、歐盟、英國、日本和中國）獲批或至少進入Ⅱ期臨床研究階段的抗腫瘤藥物共有617個，占所有治療領(lǐng)域的近一半。其中創(chuàng)新藥物數(shù)量位居前15位的抗腫瘤靶點一共有225個藥物新獲批或有望于近期獲批（見圖3）。

       腫瘤免疫（IO）是近幾年和未來很長一段時間最熱的抗腫瘤研究領(lǐng)域，包括以CAR-T為代表的細胞免疫治療和以PD-1/L1為代表的免疫檢查點抑制劑都有眾多的在研產(chǎn)品序列。

       國內(nèi)研發(fā)方面，包括細胞免疫在內(nèi)大部分靶點均表現(xiàn)不錯，在國家新藥創(chuàng)制政策導向以及國內(nèi)創(chuàng)新企業(yè)、研究機構(gòu)和歸國研究人員的共同努力下，中國抗腫瘤藥物研究正在快速追趕全球的步伐。

       腫瘤免疫

       不止是CAR-T、PD-1/PD-L1

       腫瘤免疫是目前抗腫瘤治療最活躍的領(lǐng)域，最為活躍的三大類別中：抗腫瘤治療**是激發(fā)體內(nèi)的免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞主動攻擊（如前列腺癌治療**Provenge）；免疫檢查點抑制劑是阻斷免疫逃亡機制，讓免疫系統(tǒng)恢復對腫瘤細胞的攻擊（如PD-1/L1）；腫瘤細胞免疫是改造免疫細胞，讓免疫細胞“學會”識別腫瘤細胞并進行攻擊（如CAR-T）。

       細胞免疫

       除了CAR-T，還有哪些值得關(guān)注的靶點？

       為什么CAR-T能大熱？

       巨大突破的CAR-T也有缺陷？

       百花齊放

       腫瘤細胞免疫目前的研究屬于百花齊放，包括CAR-NK療法、TIL療法、γδT療法和EBV相關(guān)T細胞療法等。不過，并非所有的過繼性細胞免疫療法都有望成功，比如曾備受關(guān)注的DC-CIK就基本被證明無效。最有望取得成功的還是TCR-T和CAR-T。筆者整理出2017年獲批和部分值得關(guān)注的在研細胞免疫藥物，見表1。

       TCR-T也有望成功

       TCR-T是T細胞受體（TCR）嵌合型T細胞療法，其大致的作用機制是尋找對癌細胞抗原有特異性攻擊能力的T細胞，進行改造以加強TCR對癌細胞抗原的攻擊能力。目前TCR-T主要針對的癌細胞抗原包括MART（黑色素瘤相關(guān)抗原）、NY-ESO-1（癌-睪丸抗原-1）和WT1（Wilms腫瘤抗原1），目前共有10個TCR-T藥物正在開展臨床Ⅱ期、Ⅲ期研究。

       其中Immunocore針對一種罕見眼部惡性腫瘤葡萄膜黑色素瘤的TCR-T藥物IMCgp100已經(jīng)進行到Ⅲ期臨床；而GSK針對NY-ESO-1的TCR-T藥物GSK-3377794已獲得FDA的BTD（breakthrough therapy designation），該藥針對黑色素瘤的Ⅱ期臨床研究有60%的患者產(chǎn)生響應，總有效率為50%；此外細胞免疫領(lǐng)先企業(yè)JUNO（剛被Celgene收購）的JTCR016主要針對WT1靶點，該藥針對肺癌等多個實體瘤均處于Ⅱ期臨床階段。

       CAR-T的“優(yōu)”與“缺”

       相比于TCR-T，CAR-T無疑更為火熱，在不久前ASCO公布的2018年臨床腫瘤治療進展，CAR-T獲得了年度最重要進展。2017年諾華的Tisagenlecleucel-T和Kite（已被吉利德收購）的Yescarta（Axicabtagene ciloleucel）相繼獲得了FDA的批準，兩藥的連續(xù)獲批標志著過繼細胞免疫治療尤其是CAR-T對大眾而言不再是一個專業(yè)的研發(fā)相關(guān)名詞，未來更多將成為一個重要的腫瘤治療手段。

       當一部分媒體對47.5萬美元的治療費用喋喋不休時，筆者更關(guān)注到它帶來的奇跡。女孩Emily一度因難治性白血病無藥可醫(yī)生命垂危，不過作為首個嘗試CAR-T的兒童，治療后“Emily的骨髓正常，癌癥沒了”。

       CAR-T與TCR-T不同，它直接將T細胞原有的受體替換為對腫瘤具有特異性的抗體。如果說TCR-T是一種改良，那么CAR-T就是一種革命。作為獲得FDA批準以及BTD認定的品種，Tisagenlecleucel-T和Axicabtagene ciloleucel都擁有卓越的療效。羅列幾個數(shù)據(jù)，比如難治性淋巴瘤82%的客觀應答率，51%的完全緩解率，還有難治ALL的79%的一年緩解率。

       除了已上市的兩大品種，還有數(shù)十個CAR-T處于臨床Ⅲ期，包括2個獲得BTD的藥物Lisocabtagene maraleucel和AU-105。JUNO在JUNO-15失敗后依然擁有Lisocabtagene maraleucel，該藥對難治性ALL的完全緩解率高達91%；AU-105靶向多種抗原，有望在成骨肉瘤適應癥中取得突破。

       盡管CAR-T療法為腫瘤治療帶來了巨大突破，但其還存在一系列缺陷。首先，安全性問題不容忽視。CAR-T領(lǐng)域曾經(jīng)領(lǐng)先的兩個品種JUNO-15和UCART123都因為嚴重不良反應導致研究被叫停，包括細胞因子釋放綜合征（CRS）、神經(jīng)系統(tǒng)**和B細胞發(fā)育障礙在CAR-T治療中都較為常見，一旦處理不慎將導致受試者死亡。其次，目前最為成熟的CAR-T療法依舊依賴CD19，這導致CAR-T在實體瘤依然沒有獲得突破。此外，過于個性化、治療等待時間較長以及過于高昂的費用等，導致該療法在實際臨床推廣中存在巨大問題。因此，對于細胞免疫療法而言，我們還期待更多成熟的解決方案。

       中國功夫

       中國的細胞免疫治療尤其是CAR-T的發(fā)展極快，有數(shù)據(jù)顯示中國的細胞免疫治療研究僅次于美國，遠超歐洲和日本。中國的制藥企業(yè)和抗癌臨床機構(gòu)似乎對CAR-T異常青睞，至少有十余家國內(nèi)企業(yè)或醫(yī)療機構(gòu)的CAR-T療法啟動臨床，包括西比曼生物、廣州博生吉、康愛生物、邦耀生物、軍事醫(yī)學科學院和西南醫(yī)院等。此外，復星醫(yī)藥和藥明康德還分別和Kite以及Juno成立了合資企業(yè)共同進行CAR-T的國內(nèi)開發(fā)。目前國內(nèi)正在開展的CAR-T臨床研究合計高達數(shù)十項。

       免疫檢查點抑制劑

       為什么說PD-1/L1閃耀了抗腫瘤治療？

       非PD-1/L1的免疫檢查點抑制劑中，

       哪些靶點可以成為PD-1/L1的補充？

       免疫就是一種識別“自我”和“非我”的過程，為了避免對需要保護的組織器官產(chǎn)生錯誤的免疫應答，免疫系統(tǒng)會通過免疫檢查點抑制過度反應。然而免疫檢查點也參與了腫瘤逃亡機制，腫瘤細胞通過免疫檢查點可以“騙取”人體免疫系統(tǒng)避免對腫瘤細胞攻擊。

       腫瘤免疫治療的概念早在數(shù)十年前就已被提出，但直到免疫檢查點抑制劑研發(fā)尤其是PD-1抑制劑的上市，腫瘤免疫治療時代才真正到來。

       PD-1/L1光芒四射

       筆者整理出2017年獲批和值得關(guān)注的在研免疫檢查點抑制劑，見表2。PD-1抑制劑不是最早上市的免疫檢查點藥物，在此之前以伊匹單抗為代表的CTLA-4抑制劑率先獲批，該藥對黑色素瘤的治療帶來了極大突破。然而，正當我們期待CTLA-4抑制劑在其他癌癥的表現(xiàn)時，PD-1類藥物橫空出世。

       相比于CTLA-4抑制劑，PD-1/L1抑制劑在黑色素瘤治療中不僅有更卓越的療效表現(xiàn)，更為關(guān)鍵的是PD-1類藥物對腫瘤細胞特異性更強，因此擁有更高的安全性。

       2014年BMS的Opdivo（Nivolumab）和默沙東Keytruda（Pembrolizumab）相繼獲得了FDA的批準，兩個藥如絕代雙驕閃耀抗腫瘤市場。業(yè)內(nèi)對產(chǎn)品的預期隨著一個又一個適應癥獲批一次又一次調(diào)高，兩個品種都被預測年銷售額超百億美元。僅在2017年，Nivolumab就獲得了其第7到第10個適應癥，包含尿路上皮癌、結(jié)直腸癌、胃癌和肝細胞癌，此外2017年10月，該藥也率先啟動了國內(nèi)的上市申請。Pembrolizumab在2017年更是在朋友圈被刷屏成了“網(wǎng)紅”，Keytruda被批準用于治療攜帶微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（microsatellite instability-high，MSI-H）或錯配修復缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）的成人和兒童實體瘤，這可是FDA第一次完全不根據(jù)腫瘤的器官分類而根據(jù)分子標志物批準腫瘤適應癥。

       在Nivolumab和Pembrolizumab之后，又陸續(xù)有3個PD-1/L1抑制劑獲批，其中僅2017年就新批了兩個產(chǎn)品。默克雪蘭諾和輝瑞聯(lián)合研發(fā)的Avelumab是首個獲批用于一種名為默克爾細胞癌的罕見皮膚癌，當然作為PD-L1，該藥并不局限于這一罕見病適應癥，緊接著Avelumab又批準用于膀胱癌。阿斯利康和Celgene共同研發(fā)的Durvalumab最先被批準用于晚期膀胱癌，不久前剛剛公布的其針對非小細胞肺癌的Ⅲ期研究則更引人矚目，其可延長肺癌患者無進展生存期接近1年。

       非PD-1類也很活躍

       免疫檢查點抑制劑的研發(fā)非常活躍，目前有24個Ⅱ期以上研究階段的在研品種，再生元和賽諾菲開發(fā)的Cemiplimab是又一個取得突破性療法認定（BTD）的品種，該藥可以顯著改善皮膚鱗狀細胞癌，其中整體緩解率為46%以上。鑒于PD-1類藥物研究已經(jīng)逐步成熟，故非PD-1類免疫檢查點藥物也日益受到關(guān)注。包括諾華的TIM-3抑制劑MBG-453和LAG-3抑制劑LAG-525，BMS的LAG-3抑制劑Relatlimab和TIGIT抑制劑BMS-986207，以及Celgene的ICOS激動劑JTX-2011等新機制藥物，都有望成為PD-1的補充。

       不過，目前最熱的免疫檢查點新靶點還是IDO（Indoleamine-pyrrole-2，3-dioxygenase）。研究發(fā)現(xiàn)IDO酶往往在腫瘤細胞有較高表達，并導致免疫逃亡更為嚴重，因此抑制IDO酶能有效降低免疫逃亡，而聯(lián)合PD-1/L1抑制劑可以產(chǎn)生更強的抗癌作用。IDO抑制劑目前的領(lǐng)先品種是Incyte的Epacadostat，該藥和Pembrolizumab聯(lián)用針對多個腫瘤的研究都已進入Ⅲ期臨床，初步研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥顯著優(yōu)于單用PD-1。

       中國功夫

       國內(nèi)免疫檢查點抑制劑正在高速追趕，業(yè)內(nèi)備受關(guān)注的信達生物的IBI-308已經(jīng)完成了臨床研究，成為首個申報上市的國產(chǎn)PD-1抑制劑。此外百濟神州的BGB-A317、恒瑞的SHR-1210和君實生物的JS-001等PD-1抑制劑都已進入Ⅱ、Ⅲ期臨床。

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