Nature：找出能延緩多種衰老相關(guān)疾病的藥物

       到2050年，60歲以上的人將達(dá)到20億，占總?cè)丝诘?2％。而在2015年，這個(gè)數(shù)字僅為12％。對于許多人來說，更長的壽命將意味著更長時(shí)間的慢性疾病，如關(guān)節(jié)炎、2型糖尿病、癌癥和阿爾茨海默病。

       例如，在歐洲，2014年出生的女性預(yù)期壽命比2006年出生的女性的預(yù)期壽命長1.6年；對于男性來說，這個(gè)數(shù)字是2.3年。但2014年出生的女性的健康壽命要少0.7年，而男性的健康壽命增長則為0（圖：更長時(shí)間的健康/疾?。浚?。隨著這一趨勢的繼續(xù)，醫(yī)療保健和其它費(fèi)用預(yù)計(jì)將飆升。

       一類名為geroprotectors的藥物可能能夠延緩與年齡有關(guān)的疾病（multimorbidity，多發(fā)?。?，并增強(qiáng)復(fù)原力。在各種動(dòng)物模型中，這類藥物可以有效緩解心臟、肌肉和免疫系統(tǒng)等問題。2014年，研究人員報(bào)告了該藥物對65歲以上人群的首次臨床試驗(yàn)結(jié)果：藥物RAD001增強(qiáng)了老年人對流感**的免疫應(yīng)答。

       雖然目前已有200多種化合物被歸類為geroprotectors，但多種因素導(dǎo)致這些藥物遲遲未進(jìn)入臨床。

       這里我們列出了加快這類藥物臨床轉(zhuǎn)化所需的三個(gè)步驟。在過去三年中，學(xué)術(shù)界和工業(yè)界科學(xué)家、臨床醫(yī)生和監(jiān)管機(jī)構(gòu)形成聯(lián)盟，共同推動(dòng)COST Action BM1402：MouseAGE計(jì)劃。該計(jì)劃獲得歐盟資助，聯(lián)合了全球衰老領(lǐng)域?qū)＜?，旨在在小鼠模型上研究衰老和衰老相關(guān)疾病的臨床干預(yù)手段。

       成熟的領(lǐng)域

       在過去十年中，科學(xué)家已更為深入理解了對伴隨著年齡增長而發(fā)生的人體生理變化。

       一些與年齡相關(guān)的疾病，包括糖尿病、帕金森病和阿爾茨海默病似乎都有共同的發(fā)病機(jī)制。對400多項(xiàng)關(guān)于人和動(dòng)物模型的研究進(jìn)行的回顧表明，六種衰老相關(guān)疾病的共同機(jī)制包括：DNA損傷，如由自由基引起的損傷；細(xì)胞衰老（細(xì)胞停止分裂并開始分泌炎性因子）；或炎癥和自噬（細(xì)胞器的退化和錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)等）。

       這可以解釋為什么65歲以上的人比年輕人同時(shí)發(fā)生多種疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高。例如，在美國，超過65歲的糖尿病患者，10人中就有7人會(huì)死于心臟病。

       人們已越來越清楚，一種與年齡有關(guān)的疾病可以加速其它疾病的發(fā)生。2014年的一項(xiàng)研究顯示，75歲以上患有糖尿病的人未來三年發(fā)生另一種疾病的可能性比健康對照組高兩倍。

       另外，80歲以上的人中有四分之一到二分之一身體虛弱。身體狀況不佳使他們難以從感染、跌倒或其它輕微壓力源中恢復(fù)過來。目前尚不清楚多發(fā)病是否會(huì)導(dǎo)致身體虛弱，或身體虛弱是否會(huì)導(dǎo)致多發(fā)病，還是這兩者是獨(dú)立的。

       到目前為止，老化研究主要集中在單一疾病或延遲死亡上。這意味著，科學(xué)家們忽視了一個(gè)重要的事實(shí)：衰老的基本機(jī)制可以作為治療或預(yù)防幾種與年齡有關(guān)的疾病的靶標(biāo)。更值得指出的是，多發(fā)病患者同時(shí)服用多種藥物后，通常會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)。

       三步轉(zhuǎn)化

       過去幾年對小鼠的研究表明，延緩多種組織的衰退和疾病的發(fā)生是可能的。雷帕霉素、****或降解物（可清除衰老細(xì)胞）等藥物可減緩白內(nèi)障、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥和肌肉質(zhì)量減少的發(fā)生，并改善心臟功能。

       如果想讓這些藥物在人身上發(fā)生這些作用，則必須取得三項(xiàng)進(jìn)展：

       標(biāo)準(zhǔn)化定義。開發(fā)臨床藥物時(shí)，開發(fā)者必須首先確定適應(yīng)癥——使調(diào)查人員獲得授權(quán)，以測試該藥物在人體上的作用。像國際老年醫(yī)學(xué)和老年病學(xué)協(xié)會(huì)（International Association of Gerontology and Geriatrics）這樣的專業(yè)組織必須就多發(fā)病和虛弱的定義達(dá)成一致。WHO和美國醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（US Centers for Medicare and Medicaid Services, CMS）等機(jī)構(gòu)需要接受這一共識(shí)。（CMS的定義決定著人們是否可以就特定疾病申請醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷。）

       事實(shí)上，目前還沒有關(guān)于多發(fā)病的標(biāo)準(zhǔn)定義。一些研究人員采用這個(gè)術(shù)語（多發(fā)病）來描述兩種及以上，或5種，或13種等疾病的同時(shí)發(fā)生。這些復(fù)雜情況導(dǎo)致人們很難對它們進(jìn)行比較研究，并確定哪些疾病更有可能同步發(fā)生。

       標(biāo)準(zhǔn)化定義將需要：確定5種或10種疾病負(fù)擔(dān)的、與年齡有關(guān)的疾病，并按重要性排序；這些疾病中，哪幾種最有可能一起發(fā)生；每個(gè)疾病相對于其它疾病的發(fā)生時(shí)間、先后順序；并確定可能的共同機(jī)制。

       同樣，盡管臨床醫(yī)生和研究人員普遍認(rèn)為“虛弱”作為臨床術(shù)語具有重要作用，但關(guān)于身體“虛弱”的定義也尚未達(dá)成共識(shí)。關(guān)于虛弱，也沒有標(biāo)準(zhǔn)化的評估。有些人認(rèn)為，如果一個(gè)人表現(xiàn)出以下三項(xiàng)及以上的特征——衰弱、緩慢、體力活動(dòng)水平低、疲憊和無意的體重減輕，那么他就是虛弱。一種更為定量的方法試圖通過“虛弱指數(shù)”（包括聽力喪失、情緒低落和癡呆）來評價(jià)虛弱程度。

       在過去3年左右，至少有6大國際社會(huì)召開了會(huì)議，試圖鼓勵(lì)科學(xué)家和臨床醫(yī)生就“虛弱”的定義達(dá)成共識(shí)。這些機(jī)構(gòu)包括國際老年醫(yī)學(xué)和老年病學(xué)協(xié)會(huì)（International Association of Gerontology and Geriatrics）以及國際營養(yǎng)和老化學(xué)院（International Academy of Nutrition and Aging）等。在WTO、FDA或歐洲藥品管理局（European Medicines Agency, EMA）等協(xié)調(diào)機(jī)構(gòu)的領(lǐng)導(dǎo)下，這一進(jìn)程將加速。

       改善動(dòng)物模型。雖然現(xiàn)在有很多模型，包括2型糖尿病、阿爾茨海默病、中風(fēng)、心血管疾病、骨關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松癥的小鼠模型，但是為了節(jié)省成本和時(shí)間，科學(xué)家們通常在2至6個(gè)月大的實(shí)驗(yàn)小鼠上誘導(dǎo)疾病模型。（最常用的實(shí)驗(yàn)小鼠的平均壽命為22個(gè)月。）研究人員可能會(huì)敲除一個(gè)關(guān)鍵基因，或者移除一個(gè)特定的器官（如卵巢），以誘發(fā)疾?。ㄈ绻琴|(zhì)疏松癥）。這意味著細(xì)胞衰老對疾病進(jìn)展的影響很少被考慮在內(nèi)。

       我們希望研究人員能夠在老年動(dòng)物上誘導(dǎo)疾病，構(gòu)建模型。

       一些研究人員提出，我們可以使用某些存在特定基因缺失而導(dǎo)致老化加速的小鼠品系來構(gòu)建多發(fā)病模型。例如，具有DNA損傷修復(fù)基因Ercc1缺失的小鼠會(huì)發(fā)生多種組織的功能障礙。同樣，我們建議在這些小鼠達(dá)到老年階段后再誘導(dǎo)表型。

       到目前為止，為開發(fā)針對年齡相關(guān)性多發(fā)病的小鼠模型而進(jìn)行的少數(shù)嘗試已經(jīng)遇到了許多挑戰(zhàn)；在某些情況下，預(yù)計(jì)會(huì)使病情惡化的基因操作（如敲入或敲除）反而會(huì)改善病情。

       研究人員可能需要?jiǎng)h除多個(gè)基因——一個(gè)或幾個(gè)基因與一種或幾種特定疾病相關(guān)。此外，其它物種，如狗或狒狒，也可能能夠提供更好的多發(fā)病模型。

       即使最后發(fā)現(xiàn)構(gòu)建與年齡相關(guān)多發(fā)病的小鼠模型的難度很大，小鼠仍然可以用于前期測試，以確認(rèn)候選藥物如何發(fā)揮作用，從而觀察藥物對組織功能障礙的影響，并單獨(dú)研究各個(gè)疾病。

       事實(shí)上，建立虛弱小鼠模型可能會(huì)更容易。

       2014年，一項(xiàng)研究中，基于虛弱評估工具的31個(gè)指標(biāo)，包括抓握力、體重（而非認(rèn)知），C57BL/6J小鼠出現(xiàn)了隨年齡增長的輕度虛弱。

       為了開發(fā)更嚴(yán)重的虛弱的模型，我們建議，就像多發(fā)病一樣，研究人員可以嘗試使用早衰的轉(zhuǎn)基因小鼠模型。除了Ercc1敲除的品系之外，研究人員還可以使用造成過早衰老，如Werner綜合征或哈欽森-吉爾福德綜合征的遺傳疾病小鼠模型，但前提是要在12個(gè)月以上的小鼠身上進(jìn)行基因缺失誘導(dǎo)。我們還希望研究人員可以使用衰老的基本機(jī)制（如炎癥或端粒維持）被破壞的模型。例如，具有嚴(yán)重短端粒的某些端粒酶被敲除小鼠在達(dá)到6-12個(gè)月齡時(shí)會(huì)發(fā)生多種疾病。

       在所有這些努力中，我們鼓勵(lì)研究人員嘗試評估老年人對臨床相關(guān)壓力源，如固定治療、手術(shù)、化療或放療的康復(fù)能力。

       統(tǒng)一指標(biāo)。在臨床前試驗(yàn)和臨床中評估geroprotectors需要研究人員確定在模型生物體和患者中以哪些特征作為指標(biāo)。

       我們建議研究者首先關(guān)注藥物對虛弱的療效的評估，從而能夠設(shè)計(jì)出耗時(shí)短、成本低的臨床試驗(yàn)。我們還敦促研究人員優(yōu)先考慮對患者帶來實(shí)際益處的測量結(jié)果，因?yàn)檫@將有助于通過監(jiān)管部門認(rèn)證。例如，測量一個(gè)人步行400米的能力比測量肌肉質(zhì)量更好，因?yàn)樗岣吡怂?他獨(dú)立生活的能力。然后研究人員應(yīng)該在他們的研究生物體中確定這些指標(biāo)的關(guān)聯(lián)。

       各種工具為監(jiān)測體弱老年人的復(fù)原力奠定了基礎(chǔ)。這些包括：通過詢問個(gè)人的疲勞程度、疼痛和體重減輕等的定性評估，或者監(jiān)測行動(dòng)能力的測試，例如步行速度，或者行走一定距離需要的時(shí)間。監(jiān)管當(dāng)局特別可能接受將“行動(dòng)能力改善”作為衡量標(biāo)準(zhǔn)。行動(dòng)能力是殘疾、住院時(shí)間、死亡率和醫(yī)療保健支出的良好預(yù)測指標(biāo)。它易于測量，并且其與臨床上有意義的變化（肌力）之間的關(guān)系很好理解。

       我們還主張制定更好的動(dòng)物虛弱指標(biāo)。例如，檢測心血管、認(rèn)知、代謝、神經(jīng)肌肉和肌肉骨骼以及免疫系統(tǒng)的健康狀況，以及體重減輕，對壓力源和耐力的反應(yīng)等指標(biāo)?；蚪M學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)則可以用來識(shí)別生物標(biāo)志物，監(jiān)測干預(yù)措施的早期效應(yīng)。

       所有這些進(jìn)展都需要有能讓科學(xué)家使用標(biāo)準(zhǔn)化方法進(jìn)行協(xié)作的基礎(chǔ)設(shè)施。其中一個(gè)例子是INFRAFRONTIER，一個(gè)由歐盟資助的、相互關(guān)聯(lián)的、人體疾病模型小鼠功能基因組學(xué)平臺(tái)。

       孩子們訪問日本一個(gè)養(yǎng)老院的一位老人。

       立即行動(dòng)

       在未來十年內(nèi)，概念驗(yàn)證臨床研究可以證明geroprotectors在增強(qiáng)虛弱患者恢復(fù)能力上的價(jià)值。事實(shí)上，我們要求行業(yè)、學(xué)術(shù)科學(xué)家和監(jiān)管機(jī)構(gòu)，例如FDA和EMA共同合作，盡快，甚至在虛弱和多發(fā)病的標(biāo)準(zhǔn)化定義出臺(tái)之前開展慢性阻塞性肺病、髖部骨折和癌癥等虛弱患者的臨床前試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)。

       研究人員（使用諸如行動(dòng)能力和住院時(shí)間等指標(biāo)）可能能夠在幾周內(nèi)展示geroprotectors的效果，而不用等待十年左右看衰老相關(guān)疾病的發(fā)生情況。如果成功的話，這些研究可以促進(jìn)相關(guān)定義的標(biāo)準(zhǔn)化、模型的建立，以及相關(guān)臨床試驗(yàn)衡量指標(biāo)的制定。

       許多因素都會(huì)導(dǎo)致geroprotectors無法進(jìn)入臨床來改善患者的生活。這些包括：需要許多利益相關(guān)者共同合作；行業(yè)傾向于短期關(guān)注；以及評估研究人員績效的方式（例如，發(fā)表的論文數(shù)量比幫助學(xué)界建立定義更重要）。隨著人口老齡化日益加劇，許多國家的社會(huì)和醫(yī)療保健系統(tǒng)將面臨日益重大的壓力，我們必須找條新出路。

       原文檢索：

       Ilaria Bellantuono. (2018) Find drugs that delay many diseases of old age. Nature, 554: 293-295.

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