Immuron公布全球首創(chuàng)藥NASH臨床積極數(shù)據(jù)

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來源：新浪醫(yī)藥新聞

2018-03-09

3月7日，澳大利亞專注于炎癥和感染性疾病治療的微生物領(lǐng)域生物制藥公司Immuron宣布了公司IMM-124E治療非酒精性脂肪肝炎(NASH)臨床2期試驗(yàn)積極頂線結(jié)果。

共有133例活檢證實(shí)的NASH患者被納入immuron公司的NASH治療臨床研究，患者分別接受IMM-124E或安慰劑6個月的治療。這項(xiàng)研究表明，針對內(nèi)毒素脂多糖(LPS)和其他細(xì)菌成分的全球首創(chuàng)（first-in-class）口服抗體療法IMM-124E，在NASH患者中達(dá)到了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義血清LPS水平的降低。

考慮到血清LPS在NASH進(jìn)展中的作用，Immuron認(rèn)為，該試驗(yàn)結(jié)果是IMM-124E商業(yè)化進(jìn)程中的一個重要里程碑。在6個月的治療期間，血清ALT也顯著降低，達(dá)到研究終點(diǎn)，即與安慰劑相比，血清ALT下降至少30%的患者比例明顯提高。IMM-124E同時也降低了NASH和肝臟損傷相關(guān)的其他生物標(biāo)志物[包括天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和細(xì)胞角蛋白-18(CK-18)]的水平。

該公司醫(yī)學(xué)負(fù)責(zé)人Dan Peres博士表示：“很高興報(bào)告首次人體內(nèi)證實(shí)IMM-124E降低血清LPS的臨床證據(jù)。很高興該藥物可以同時降低血清ALT、AST和CK-18。IMM-124E的不可吸收性和良好的安全性證明，將使接下來的臨床研究以限度地利用潛在的更高劑量和更長的治療時間來達(dá)到治療效果。另外，研究結(jié)果支持了IMM-124E作為單藥或與其它藥物聯(lián)用的潛力。”

里士滿弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)胃腸和肝病教授、該臨床試驗(yàn)的首席研究者Arun Sanyal博士表示：“這項(xiàng)研究切實(shí)證明了這種全球首創(chuàng)候選藥物用于NASH治療的概念。IMM-124E藥物通過靶向腸道中的LPS，阻止其轉(zhuǎn)移到門靜脈循環(huán)中。研究結(jié)果清楚地表明，與安慰劑相比，治療組血清LPS水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的降低。該研究同時進(jìn)行了概念驗(yàn)證，即使用IMM-124E這種藥物確實(shí)可以減少代謝性內(nèi)毒素血癥。感到鼓舞的是，IMM-124E是一種具有特殊安全性的藥物，可以降低LPS相關(guān)炎癥負(fù)擔(dān)并改善肝臟酶活性。這種藥物潛在的臨床應(yīng)用是多方面的，這確實(shí)令人興奮。”

這次2期研究的主要目的是通過與安慰劑相比，評估兩種口服劑量水平下IMM-124E的安全性和有效性，并在患者中進(jìn)行這種獨(dú)特作用機(jī)制藥物的驗(yàn)證。兩組患者的血清生化、血液學(xué)、生命體征或體格檢查均表明，試驗(yàn)中沒有出現(xiàn)和藥物相關(guān)的安全性問題或嚴(yán)重不良事件。兩種劑量的IMM-124 E(600毫克和1200毫克)均耐受性良好，因此支持在今后的臨床試驗(yàn)中使用更高的劑量并給予治療時間延長。

所報(bào)告的重要試驗(yàn)結(jié)果如下：

1. LPS降低

IMM-124E顯示，與安慰劑相比，血清脂多糖(LPS)水平獲得了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的下降。LPS是一種細(xì)菌內(nèi)毒素，在眾多同行評審出版物中都有提及其對驅(qū)動肝臟炎癥，并在NASH進(jìn)展中所發(fā)揮的作用。

在這項(xiàng)研究中，64.29%的接受IMM-124E治療的患者血清LPS水平下降了15%或更多，而安慰劑組只有34.48%的患者比例，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.01843）。安慰劑組觀察到相反的趨勢，58.62%的患者在研究結(jié)束時血清LPS水平有明顯的15%或更高的增長，而接受藥物治療的患者中只有25.0%(p=0.0062)。MOA與大量的同行評審文獻(xiàn)中的報(bào)道是一致的，均證實(shí)LPS在NASH發(fā)展中起到的作用?？偟膩砜?，血清LPS下降>15%的患者的分布與循環(huán)LPS水平的>15%增加相比，其分布有明顯的轉(zhuǎn)移，有利于IMM-124E的治療，該藥物降低LPS的比例要大得多（p=0.0302）。

2. 轉(zhuǎn)氨酶降低（ALT、AST）

當(dāng)將IMM-124E治療組與安慰劑組進(jìn)行比較時，與治療前ALT升高的患者相比，更多治療患者的血清ALT平均下降了至少30%（p=0.048）。

與安慰劑相比，高劑量組患者達(dá)到這一終點(diǎn)的人數(shù)是安慰劑組的兩倍多（36.36%，1200mg 相較于安慰劑組的13.64%）。與安慰劑組相比，IMM-124E在所有患者中降低ALT達(dá)30%或更多，也呈現(xiàn)出強(qiáng)烈的積極趨勢(p=0.107)。

同樣，與安慰劑相比，IMM-124E高劑量組的平均血清ALT顯著降低（p=0.0446）。此外，AST還顯示了一種血清水平降低30%或更多的統(tǒng)計(jì)趨勢（p=0.107）。

3. CK-18的降低

與安慰劑相比，IMM-124E顯示出降低血清CK-18水平的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血清CK-18水平下降了15%或更高，分別為38.89%和18.18%(p=0.0494)。

血清CK-18水平與肝細(xì)胞凋亡(肝細(xì)胞死亡)及肝損害具有關(guān)聯(lián)，在NASH疾病下降低CK-18水平有助于減少肝臟損傷。

4. 藥物代謝動力學(xué)-IMM-124E沒有被吸收到血液循環(huán)中

此外，正如預(yù)期的那樣，口服IMM-124E不會導(dǎo)致血清中牛免疫球蛋白水平的升高。該結(jié)果表明，IMM-124E可以被保留在腸腔而不被系統(tǒng)吸收?？紤]到NASH聯(lián)合治療的勢頭越來越高，這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步加強(qiáng)了IMM-124E的安全性，并支持與其他藥物結(jié)合使用的可能性。

5. 肝脂肪分?jǐn)?shù)無變化

與IMM-124E降低血清LPS的作用機(jī)制一致，用肝脂肪分?jǐn)?shù)計(jì)算，IMM-124E對肝臟脂肪變性無明顯影響。該公司及其醫(yī)療顧問委員會認(rèn)為，IMM-124E是一種可用于減少NASH患者疾病進(jìn)展，而不是解決脂肪變性的化合物。（新浪醫(yī)藥編譯/David）

文章參考來源：Immuron Reports Positive Results in NASH Clinical Trial

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