劃時(shí)代的抗癌黑科技CAR-T/TCR-T：簡(jiǎn)明實(shí)用全攻略

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2018-03-06

時(shí)不時(shí)被病友問到關(guān)于CAR-T、TCR-T等腫瘤免疫細(xì)胞治療相關(guān)的問題：”XX公司正在招募志愿者，是不是值得去試一試？“、“國(guó)內(nèi)哪家醫(yī)院的CAR-T治療血液腫瘤最靠譜？“、”CAR-T治療實(shí)體瘤，到底有沒有希望？“……近日，貝塔博士言簡(jiǎn)意賅地科普一下以CAR-T和TCR-T為代表的新一代腫瘤免疫細(xì)胞治療。

1. 什么是腫瘤免疫細(xì)胞治療？

利用患者本人的腫瘤組織、外周血等標(biāo)本（當(dāng)然也可以利用其他健康志愿者的外周血標(biāo)本），分離和提取免疫細(xì)胞，在體外經(jīng)過適當(dāng)?shù)母脑欤ū热缁蚋脑欤┖蛿U(kuò)增，重新回輸給患者。這種利用活的免疫細(xì)胞進(jìn)行抗癌的技術(shù)，就是腫瘤免疫細(xì)胞治療。

腫瘤免疫細(xì)胞治療，主要包括兩大類，一類是以CIK、DC-CIK、NK等為代表的非特異性的老技術(shù)，一類是以CAR-T、TCR-T為代表的需要體外基因改造的特異性的新技術(shù)。目前，老技術(shù)已經(jīng)逐步淘汰，而新技術(shù)的研究正如火如荼。

2. 什么是CAR-T？

CAR-T的全稱，是chimeric antigen receptor T cell therapy，翻譯成中文就是“嵌合抗原受體T細(xì)胞療法“。其本質(zhì)就是，對(duì)提取的T細(xì)胞，在體外進(jìn)行基因改造，通過轉(zhuǎn)基因的方式，給T細(xì)胞轉(zhuǎn)入一個(gè)人工設(shè)計(jì)的基因。這個(gè)人工設(shè)計(jì)的基因，就像一個(gè)”抗癌導(dǎo)航儀“，可以指引T細(xì)胞精準(zhǔn)地到達(dá)并識(shí)別出癌細(xì)胞，從而啟動(dòng)T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的殺傷程序。

3. 什么樣的病友適合CAR-T治療？

目前，美國(guó)FDA已經(jīng)正式批準(zhǔn)了兩款以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T技術(shù)，用于急性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤的治療。這兩款CAR-T技術(shù)，用于治療血液系統(tǒng)腫瘤，即使是其他治療失敗的復(fù)發(fā)難治的晚期患者，依然擁有50%-90%的完全緩解率，同時(shí)其中部分病友甚至實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)期生存、臨床治愈。美國(guó)白人女孩Emily，作為第一例接受CAR-T治療兒童急性白血病患者，至今已經(jīng)無瘤生活了5年多。此外，以BCMA為靶點(diǎn)的CAR-T用于治療多發(fā)性骨髓瘤，有效率甚至逼近，業(yè)內(nèi)預(yù)計(jì)大概率會(huì)在近一兩年內(nèi)正式上市?？偠灾珻AR-T技術(shù)用于治療淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等血液系統(tǒng)腫瘤，目前療效已經(jīng)得到了業(yè)內(nèi)的認(rèn)可。下圖數(shù)據(jù)更新至2017年秋：

雖然有極少數(shù)CAR-T治療實(shí)體瘤的成功案例，但是總體而言，目前CAR-T治療實(shí)體瘤（肺癌、腸癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、食管癌等）尚處于非常非常早期的探索階段，面臨著重重難關(guān)，貝塔博士不推薦實(shí)體瘤病友盲目跟風(fēng)。

4. CAR-T治療的副作用？

CAR-T技術(shù)治療血液系統(tǒng)腫瘤，副作用相對(duì)而言是不小的，其中有兩大副作用是最主要的棘手問題：一個(gè)是所謂的細(xì)胞因子風(fēng)暴，一個(gè)是神經(jīng)**。

細(xì)胞因子風(fēng)暴，往往表現(xiàn)為高熱、低血壓、休克等，發(fā)生率超過60%-70%，其中較為嚴(yán)重的細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生率，大約在20%-30%。一般需要糖皮質(zhì)激素、IL-6抗體等藥物進(jìn)行控制。

神經(jīng)系統(tǒng)**，多表現(xiàn)為腦水腫、顱內(nèi)壓升高、癲癇、意識(shí)狀態(tài)改變等，其發(fā)生機(jī)制目前尚不清楚，國(guó)外時(shí)不時(shí)出現(xiàn)患者因?yàn)镃AR-T導(dǎo)致的神經(jīng)**而去世的報(bào)道，廣大病友要權(quán)衡利弊。

5. CAR-T治療的費(fèi)用？

目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的兩款CAR-T產(chǎn)品，收費(fèi)都是天價(jià)（50-60萬美元一次）。

目前，中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)正是受理了10項(xiàng)CAR-T新技術(shù)用于晚期腫瘤患者的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。這些在國(guó)內(nèi)正式開展的、規(guī)范的臨床試驗(yàn)，均為免費(fèi)。未來，如果有產(chǎn)品在臨床試驗(yàn)獲得成功，其療效和安全性得到充分的論證，從而獲得中國(guó)藥監(jiān)局的批準(zhǔn)正式在國(guó)內(nèi)上市，業(yè)內(nèi)預(yù)計(jì)其定價(jià)大概率會(huì)在10-20萬人民幣左右。

6. 國(guó)內(nèi)CAR-T治療，哪家強(qiáng)？

CAR-T技術(shù)治療血液系統(tǒng)腫瘤（淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤），療效和安全性已經(jīng)得到了業(yè)內(nèi)的認(rèn)可。目前，中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院（301醫(yī)院）、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院、蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院、上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院、浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院、武漢協(xié)和醫(yī)院、北京大學(xué)附屬人民醫(yī)院等頂尖醫(yī)院，均有免費(fèi)的臨床試驗(yàn)，而且上述醫(yī)院已經(jīng)積累了充分的使用經(jīng)驗(yàn)，重點(diǎn)推薦。

7. 什么是TCR-T？

TCR-T和CAR-T的原理非常類似，只不過TCR-T技術(shù)給T細(xì)胞轉(zhuǎn)基因技術(shù)轉(zhuǎn)入的基因是來自于自然界存在的天然基因（CAR-T轉(zhuǎn)入的基因，是人工設(shè)計(jì)的）。此外，TCR-T技術(shù)對(duì)接受治療的患者，需要事先進(jìn)行“配型”（一種類似于骨髓移植之前需要進(jìn)行的匹配工作，如果匹配不上，是無法使用的）；而CAR-T只要靶點(diǎn)合適，無需配型。

目前，以NY-ESO-1為靶點(diǎn)的TCR-T技術(shù)用于惡性黑色素瘤和滑膜肉瘤，已經(jīng)有初步的不俗的數(shù)據(jù)：18名晚期滑膜肉瘤的患者接受治療，11人（61%）腫瘤明顯縮小，3年生存率為38%；20名晚期惡性黑色素瘤接受治療，11人（55%）腫瘤明顯縮小，5年生存率為33%。該技術(shù)目前正在探索用于肺癌、食管癌等其他癌癥。

以MAGE-A3為靶點(diǎn)的TCR-T技術(shù)用于晚期實(shí)體瘤患者，也有初步的好消息：17名晚期難治性癌癥患者接受了該技術(shù)治療（7名惡性黑色素瘤患者，3名宮頸癌患者，2名乳腺癌患者，此外食管癌、肛管癌、尿路上皮癌、滑膜肉瘤以及骨肉瘤患者各1名）。1名27歲的晚期宮頸癌患者，在放療和化療失敗后，接受了低劑量（2.7*109）T細(xì)胞回輸治療，腫瘤完全消失，療效已經(jīng)保持超過了29個(gè)月（見下圖）。此外，9位接受了高劑量（100*109）治療的患者中，1位尿路上皮癌、1位食管癌、1位骨肉瘤患者出現(xiàn)了部分緩解，腫瘤縮小超過30%。

8. CAR-T/TCR-T對(duì)實(shí)體瘤患者，意味著什么？

目前看來，CAR-T治療實(shí)體瘤還處于非常早期的階段，貝塔博士不建議廣大病友盲目跟風(fēng)，尤其反對(duì)病友去接受收費(fèi)的CAR-T治療（一項(xiàng)業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為不太可能管用的技術(shù)，居然還收費(fèi)，實(shí)在是違反法律法規(guī)和科學(xué)倫理）。

以NY-ESO-1、MAGE-A3為靶點(diǎn)的TCR-T技術(shù)用于晚期實(shí)體瘤，已有初步的有效性數(shù)據(jù)，且副作用相對(duì)可控。如果其他治療失敗，又有正規(guī)的臨床試驗(yàn)在開展，病友或許可以考慮；然而，TCR-T技術(shù)相對(duì)復(fù)雜，目前國(guó)內(nèi)尚未有業(yè)內(nèi)公認(rèn)的知名機(jī)構(gòu)或商業(yè)公司，值得推薦。

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