漫談CAR-T：天價神奇療法，能否成為人類攻克癌癥的秘方？

       隨著第一個免疫檢查抑制點的成功，許多人開始關注到CAR-T技術，它正在成為下一個腫瘤治療的具有爆發(fā)力的市場。

       諾華和吉利德旗下的凱特制藥的療法最先獲批，全球還有數(shù)百個正在進行中的臨床試驗。

       但我們不禁要問，CAR-T真的有希望治愈所有的癌癥嗎？這項技術真的值得人們對其賦予這么高的期望？治療過程中伴隨嚴重的副作用，某些臨床試驗中還存在死亡案例，這項技術真的準備好了嗎？昂貴的治療費用，真的值得付出嗎？

       未來，我們應該對這項技術有哪些期待，又有哪些必須的認知？

       神奇的技術到底是什么？

       “CAR-T既是細胞療法，同時也是基因療法和免疫療法。它是完全背離藥物治療的新技術。“Juno制藥聯(lián)合創(chuàng)始人Michel Sadelain這樣表示。

       T細胞是免疫細胞的一種，我們可以把它們看作免疫系統(tǒng)下的一個個士兵。當人體的免疫系統(tǒng)收到攻擊的時候，這些士兵就會出動去消滅入侵的病毒、病原體、以及發(fā)生癌變的細胞。

       但除了入侵的病原微生物、病變的細胞外，人體內(nèi)還有許多正常的細胞。免疫細胞在作用的過程中并非“遇神殺神，遇佛殺佛”，他們是如何甄別“好細胞”與“壞細胞”的呢？

       細胞表面存在許多抗原，這些抗原好比細胞和細胞之間的“暗號”。T細胞正是通過這些“暗號”來區(qū)分哪些是自己人，哪些是入侵者。

       然而，腫瘤細胞是一群非常狡猾的家伙。

       當T細胞過來讓腫瘤細胞對暗號的時候，這些家伙有很多方法可以迷惑T細胞，讓T細胞以為它們是自己人，逃避T細胞的識別和攻擊。沒有了T細胞的威懾，這些具有不死性的腫瘤細胞將在人體內(nèi)無限繁殖。

       CAR-T細胞其實是T細胞和CAR（嵌合抗原受體）細胞的結合體。CAR細胞是CAR-T細胞的核心部件能夠賦予T細胞腫瘤抗原的識別能力。這就好比給了T細胞一副火眼金睛。

       在CAR細胞的幫助下，T細胞軍團將如虎添翼。新細胞能夠識別來自腫瘤細胞的特定抗體。同時，當與腫瘤細胞結合后，CAR-T細胞內(nèi)部的T細胞將被激活，對腫瘤細胞進行靶向攻擊。

       第二代和第三代的CAR-T細胞還擁有額外的刺激區(qū)域，能夠更有效的增強免疫應答。

       通常，CAR-T細胞治療的第一步是病人T細胞的提取，這一步驟也被稱作白細胞清除術。這些T細胞將在體外進行基因改造，并修飾上CAR細胞，再在體外進行擴增。最后，這些改造后的細胞將被重新輸入回體內(nèi)，準備與腫瘤細胞抗戰(zhàn)。

       CAR-T如何力挽狂瀾

       基于免疫療法的檢查點抑制劑在腫瘤治療上取得了成功。他們通過抑制腫瘤的逃逸機制來增強T細胞對腫瘤細胞的殺傷效果。

       而基于細胞免疫療法的CAR-T療法則通過增強免疫系統(tǒng)對腫瘤抗原的捕捉能力，讓T細胞對腫瘤細胞的殺傷效果再上臺階。

       CAR-T療法在臨床試驗中顯示出了非常可觀的緩解率，對94%的嚴重腫瘤顯示出效果。這是非常讓人驚喜的，因為大多數(shù)CAR-T臨床實驗招募到的患者都是在使用了其他療法之后，沒有應答的。

       從療效來說，CAR-T的表現(xiàn)超出了患者和投資者的預期。但凡事都有兩面，CAR-T也有缺點。

       Cellectis CEO André Choulika,在一次采訪中透露：“我必須要強調(diào)，CAR-T技術不是魔法。”

       的確，CAR-T細胞在抵抗腫瘤的過程中也會帶來嚴重的副作用，比如神經(jīng)**和細胞活素釋放綜合癥。

       2016年，幾家公司報告了在CAR-T治療臨床后期的幾例死亡案例。這讓我們意識到，這項技術并非我們呢想象的那樣完美。

       目前絕大多數(shù)的CAR-T療法所應用的都是B細胞上的CD19靶點。目前所有領先公司的CAR-T療法都是CD19，大部分應用于B細胞惡性腫瘤的治療，比如淋巴瘤和白血病。

       “一開始的結果太好了，CD19被快速的開發(fā)并推向了臨床。”Celyad研發(fā)副總裁David Gilham談到，“但正是由于這樣快節(jié)奏的推進，使得研究缺乏良好的臨床前模型，再加上非常嚴重的毒副作用，阻止了技術的繼續(xù)前進。”好在由于樣本量的積累，潛在機制研究的不斷完善，相關方法也在不斷改進。

       誰在做CAR-T？

       諾華在2017年8月第一個推出CAR-T療法，產(chǎn)品名稱叫做kymriah。該療法主要針對急性B細胞淋巴細胞性白血病。在臨床試驗中，83%的患者在三個月后出現(xiàn)了病情緩釋，這些患者都是在標準治療中沒有出現(xiàn)應答的。

       但與療效并存的是毒副作用，49%的緩和在治療過程中伴隨強烈的細胞因子釋放綜合癥（CRS）。這種副作用也是諾華的對手公司在臨床試驗中出現(xiàn)死亡案例的原因。

       比如，2017年3月，Juno就曾因為臨床試驗中出現(xiàn)了5例腦水腫死亡患者不得不終止實驗，當時其實驗進度要領先于諾華。

       吉利德是第二個獲批的公司，他通過收購凱特制藥占領了市場先機。吉利德的療法叫做yescarta，其針對的是另一種血液癌癥，叫做侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤。該療法在臨床試驗中表現(xiàn)出了72%的緩釋率，但總共有三人在治療過程中死于副作用。

       其他正在進行臨床試驗的公司還包括Juno、美國的Celgene 以及Mustang Bio，比利時的Celyad,法國的Sevier(該公司于Pfizer合作進行）。

       如何優(yōu)化CAR-T治療

       盡管在臨床試驗中伴隨嚴重的副作用，并且還出現(xiàn)了死亡人數(shù)。盡管一些人在爭論著種療法是否值得冒險，但對患者而言，他們并沒有選擇的余地。但值得欣慰的是，一些玩家正在改進CAR-T細胞，讓治療過程更安全。

       Cellectis 是其中一家，這是一家法國公司，他們的CAR-T療法叫做ucart19。這家公司已經(jīng)與Sevier和Pfizer簽署了授權協(xié)議。

       Cellectis授權的是一個開關控制系統(tǒng)，只有在給患者注射雷帕霉素藥物時，T細胞才能被激活。

       在人道主義情況下，該公司成功的挽救了兩名患有侵略性白血病兒童的生命，該療法也隨之進入臨床 I 期階段。

       Bellicum制藥是一家美國公司，該公司正在開發(fā)一種類似技術叫做GO CAR-T，需要使用一種叫做rimiducid的藥物才能夠激活CAR-T細胞。

       這只是一部分，Celyad是一家正在發(fā)展一種能夠讓T細胞自然殺死受體細胞的一種CAR-T技術。

       “這是具有顛覆意義的，因為NKR-2結合了8種不同的配體，能夠作用于80%以上的實體瘤和血液腫瘤。“該公司聯(lián)合創(chuàng)始人兼CEO Christian Homsy表示，“我們正在進行行業(yè)內(nèi)、最廣泛的一次試驗，總共針對了7種標志物。“

       如果能夠成功,Celyad的CAR-T細胞將完成人類醫(yī)療史上的一次壯舉。因為實體瘤的治療一直是免疫腫瘤學領域的一個挑戰(zhàn)。其中主要原因是實體瘤中T細胞的滲透率低，同時在免疫環(huán)境中，腫瘤細胞能夠逃逸免疫細胞。

       藍鳥生物是蘇格蘭TC制藥的合作伙伴，這家公司同樣擁有能夠用于實體瘤治療的CAR-T技術，他們所使用的是一種特殊的T細胞，叫做γδT細胞。

       這種細胞的神奇之處就在與能夠選擇性的標記腫瘤細胞，不會對健康細胞進行攻擊，能夠有效的降低治療過程中的副反應。

       以上是通過調(diào)節(jié)T細胞來提升安全性，另一個策略則是通過CAR-T細胞與其他類型的免疫療法相結合。比如將其與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合作用，阻斷腫瘤細胞對T細胞的逃逸機制，從而增加治療療效，并且降低使用劑量。

       但是，這樣的方法可能會讓治療成本再上一層，單是CAR-T和免疫抑制劑的價格都非常昂貴。

       不過，我們應該積極的看待，技術成熟后，成本一定是會下降。三十年前，生產(chǎn)一克單抗或者蛋白藥物可能要花幾千美金，副作用也很大。而到了今天生產(chǎn)一克單抗的成本只需要100到200美金。

       同樣的道理，現(xiàn)在CAR-T的成本和價格都很高，但從技術發(fā)展角度來說，未來成本是會陸續(xù)降下來的。

       利用異源CAR-T細胞，降低治療成本

       CAR-T治療的費用一直在市場上受到爭議，兩款已上市的療法價格分別是47.5萬美元（諾華）和37.3萬美元，這還不算治療過程中的其他費用（比如住院、副反應用藥等）。有專家估計，如果所有的費用算在一起，每個患者所花費的費用將達到150萬美元。

       如何降低成本？異源CAR-T治療是目前呼聲較高的一種方式。即從健康人體中提取到T細胞，這就使得細胞采集過程更偏流水化，省去了在每個病人身上單獨采取的成本。

       Cellectis 和Celyad 都在發(fā)展異源CAR-T細胞技術，這也使得兩個公司間產(chǎn)生了一些摩擦。cellectis是第一個在臨床試驗中使用兩種現(xiàn)成的CAR-T細胞，一種是他們授權給Servier 和Pfizer的，另一種則是異源細胞。

       另外，Celyad的異源細胞仍處于臨床前階段，該技術已經(jīng)給諾華授權。

       這樣的技術更快，也更便宜，但發(fā)展現(xiàn)成細胞技術仍然是“科學領域的挑戰(zhàn)”。Celyad CEO Christian Homsy表示：“我在想異源CAR-T細胞是否能成為 真正的現(xiàn)成療法。“他表示，”免疫學仍然有很多挑戰(zhàn)需要去突破，比如制造、運輸、存儲等，必須要達到患者治療過程的標準和規(guī)模。“

       即便科學家克服了技術上的一些挑戰(zhàn)，這項技術依然面臨法規(guī)的要求。這是一項全新的技術，在不同國家和不同國家之間，監(jiān)管有很大的不同。

       挑戰(zhàn)是多方面的，技術也顯然不是完美的，但CAR-T的面世給了許多患者新的希望。隨著第一個產(chǎn)品進入市場，后續(xù)將有更多的產(chǎn)品面世。

       細胞治療可能成為下一個主流的治療方法，但這項技術的門檻非常高。換個角度來看，基因治療、細胞治療以及抗體治療是這些年的三大技術產(chǎn)品，對多個技術同時掌握，才能做出高質(zhì)量的CAR-T細胞。

       因此，CAR-T公司要想走的遠，技術儲備上需要下硬功夫。

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