劍指轉(zhuǎn)移型、復(fù)發(fā)型高地！國(guó)內(nèi)外膀胱癌新藥研發(fā)全景

       膀胱移行細(xì)胞癌（尿路上皮癌，移行上皮癌）是最常見(jiàn)的泌尿道惡性腫瘤，也是膀胱癌的常見(jiàn)類型（約占所有病例的90%）。無(wú)痛血尿是最常見(jiàn)的臨床癥狀，發(fā)生在75%的膀胱癌患者中。

       膀胱癌在臨床上分為非肌層浸潤(rùn)腫瘤（NMIBC）和肌層浸潤(rùn)腫瘤（MIBC，或轉(zhuǎn)移性腫瘤）。大部分膀胱癌在早期階段即被診斷，約78%的患者5年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

       膀胱癌的生存率取決于癌癥所處的階段、類型和確診時(shí)間。轉(zhuǎn)移性膀胱癌一般都伴隨一個(gè)不佳的預(yù)后，Ⅳ期膀胱癌患者5年生存率僅為15%。

       治療得當(dāng)與否決定死亡率高低

       美國(guó)發(fā)病率高、死亡率低；中國(guó)相對(duì)發(fā)病率低、死亡率高

       全球約130萬(wàn)人罹患膀胱癌，平均每年新發(fā)病例43萬(wàn)例。此外，每年約16.5萬(wàn)人死于膀胱癌。膀胱癌在發(fā)達(dá)地區(qū)的發(fā)病率較高，發(fā)達(dá)地區(qū)患者占比近60%。

       膀胱癌是全球第9大最常見(jiàn)癌癥，是泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤。男性發(fā)病率約為女性3倍，發(fā)病率居泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的首位。

       2016年，美國(guó)大約有8萬(wàn)患者被診斷為膀胱癌，據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）估計(jì)每年死亡1.6萬(wàn)人。美國(guó)罹患膀胱癌的總數(shù)甚至超過(guò)了人口數(shù)更多的中國(guó)和印度。由于治療方案得當(dāng)，美國(guó)膀胱癌雖然發(fā)病率高，但死亡率較低。

       而在中國(guó)這樣相對(duì)低發(fā)病率的國(guó)家，由于治療方法受限，死亡率則居高不下。根據(jù)陳萬(wàn)青在中國(guó)32個(gè)腫瘤登記地區(qū)2003-2007年膀胱癌和發(fā)病與死亡的數(shù)據(jù)研究，膀胱癌總發(fā)病率為6.69/10萬(wàn)，城市地區(qū)為7.79/10萬(wàn)，農(nóng)村地區(qū)為2.93/10萬(wàn)，城市是農(nóng)村的2.7倍。膀胱癌總死亡率為2.53/10萬(wàn)，城市地區(qū)為2.82/10萬(wàn)，農(nóng)村地區(qū)為1.52/10萬(wàn)，城市是農(nóng)村的1.9倍。

       傳統(tǒng)治療方案及其局限性

       轉(zhuǎn)移型和復(fù)發(fā)型治療方案稀缺，亟需新療法

       目前膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案包括積極的外科手術(shù)給予切除、化療和放療。對(duì)于NMIBC和MIBC，經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TURBT）為標(biāo)準(zhǔn)療法，局部膀胱灌注化療以及后續(xù)的免疫療法應(yīng)用芽孢桿菌卡介苗（BCG）為輔助療法。對(duì)于MIBC，膀胱切除術(shù)伴隨或者不伴隨輔助化療的治療方案被推薦。在過(guò)去數(shù)十年里，對(duì)于轉(zhuǎn)移性癌癥，化療早已成為癌癥治療的中流砥柱，最常用的是含鉑藥物的相關(guān)療法。

       對(duì)于NMIBC來(lái)說(shuō)，卡介苗灌注是最有效的膀胱內(nèi)灌注療法，它可以有效減少?gòu)?fù)發(fā)并延遲腫瘤進(jìn)展。膀胱癌中80%左右為中高危NMIBC，患者初期表現(xiàn)為淺表癌。但采用切除術(shù)之后，近期腫瘤復(fù)發(fā)率高達(dá)50%～90%，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率接近，因此所有的NMIBC患者術(shù)后都需要進(jìn)行輔助性膀胱灌注治療?？ń槊缭?980年開(kāi)始使用，雖然目前對(duì)于卡介苗治療膀胱癌的確切作用機(jī)制不十分清楚，但科學(xué)家推論可能有以下兩種：

       一是通過(guò)釋放炎性細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6、IL-12、IL-15、IL-18和TNF-α等，隨后多種具有殺傷性的細(xì)胞被激活并且增殖，包括CD8、T細(xì)胞、NK、LAK、BAK細(xì)胞等，抑制腫瘤細(xì)胞的分裂和生長(zhǎng)，這一細(xì)胞激活過(guò)程是卡介苗抗腫瘤作用最復(fù)雜的一個(gè)階段。

       二是除以上細(xì)胞免疫途徑外，卡介苗還激活了體液免疫途徑，但由于其持續(xù)時(shí)間較短，通常認(rèn)為其處于次要地位。

       研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行了一系列針對(duì)NMIBC病人化療和卡介苗療法的序貫治療的探索，但研究結(jié)果并未表明藥物聯(lián)合使用更有效，因此目前也沒(méi)有指南推薦聯(lián)合使用化療藥物和卡介苗。

       如前文所述，大部分膀胱癌在早期階段即被診斷，約78%的患者5年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。因此亟需新療法開(kāi)發(fā)，膀胱癌新療法的發(fā)展方向也是主要關(guān)注經(jīng)傳統(tǒng)治療失敗的病人。

       國(guó)外新療法研發(fā)如火如荼

       單抗研發(fā)更活躍，上市品種都是PD-1/PD-L1

       目前針對(duì)膀胱癌的新療法主要有：?jiǎn)慰寺】贵w、基因治療、腫瘤**、酪氨酸激酶抑制劑、細(xì)胞因子等項(xiàng)目。

       在膀胱癌新型治療中，單克隆抗體取得一定的進(jìn)展，也是最為活躍的研究領(lǐng)域。目前已有5種單克隆抗體獲批用于治療膀胱癌。具體如下表1所示。

       目前，已經(jīng)被FDA加速批準(zhǔn)上市的4個(gè)PD-1/PD-L1產(chǎn)品分別是：Tecentriq、Opdivo、Imfinzi以及Bavencio。

       其中，Tecentriq（atezolizumab）被加速批準(zhǔn)上市用于膀胱癌的一線以及二線治療，但在后續(xù)驗(yàn)證性研究中，Tecentriq未能達(dá)到二線治療的臨床終點(diǎn)，該研究在既往接受含鉑化療期間或化療后病情進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）患者中開(kāi)展。數(shù)據(jù)顯示，與化療相比，Tecentriq沒(méi)有達(dá)到提高總生存期（OS）的主要終點(diǎn)，但Tecentriq的安全性與以往的數(shù)據(jù)一致。因此，該產(chǎn)品的未來(lái)上市銷售情況還是未知數(shù)。

       默沙東的Keytruda是唯一一個(gè)正常程序批準(zhǔn)的用于膀胱癌的PD-1/PD-L1產(chǎn)品。該產(chǎn)品被正式批準(zhǔn)用于膀胱癌的二線治療，即治療罹患局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，且經(jīng)過(guò)含鉑化療，或是經(jīng)過(guò)含鉑化療與輔助治療/新輔助治療的12個(gè)月內(nèi)，病情依舊出現(xiàn)進(jìn)展的患者。該批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)Ⅲ期研究，在含鉑化療之后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展的尿路上皮癌患者被隨機(jī)分組，接受PD-1抗體Keytruda（n=272）或者接受研究者選擇的紫杉醇、多西他賽或長(zhǎng)春氟寧化療（n=270）。得到的隨訪22.5個(gè)月之后的結(jié)果顯示，接受PD-1抗體Keytruda治療組的患者與接受二線化療治療組的患者相比，總生存期（OS）約有3個(gè)月的優(yōu)勢(shì)（中位OS為10.3個(gè)月vs7.4個(gè)月）。中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）無(wú)顯著差異（PD-1抗體Keytruda組2.1個(gè)月vs3.3個(gè)月；HR，0.96；P=0.32）。研究者表示，有些患者也可從二線化療中獲益，但這些緩解的持續(xù)時(shí)間較短，而且一般都因?yàn)?*而無(wú)法長(zhǎng)期治療，而Keytruda的耐受性良好。安全性方面，Keytruda治療組有62.0%患者出現(xiàn)所有級(jí)別的治療相關(guān)性不良事件，而化療組這一數(shù)據(jù)是90.6%。

       除了目前已經(jīng)上市的PD-1/PD-L1的單抗藥物之外，還有小分子藥物、基因療法、癌癥**、細(xì)胞因子等療法。除了單抗療法之外，另外一個(gè)大家關(guān)注比較多的領(lǐng)域就是小分子藥物的開(kāi)發(fā)，表2為部分針對(duì)膀胱癌開(kāi)發(fā)的已在歐美上市的小分子/單抗藥物（大廠出品）。

       此外，如表3所示，國(guó)外主要生物技術(shù)公司在基因療法、溶瘤病毒、癌癥**等新型療法中都有相關(guān)探索，目前國(guó)外的這些項(xiàng)目均到了臨床Ⅱ期的階段。

       國(guó)內(nèi)研發(fā)想象空間大

       PD-1/PD-L1+各種聯(lián)合療法研發(fā)將成未來(lái)主流

       在國(guó)內(nèi)，如表4所示，已經(jīng)進(jìn)行膀胱癌治療研究的有3家，分別是：上海復(fù)旦張江生物、深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)、江蘇亞虹醫(yī)藥。而這只是在臨床試驗(yàn)登記平臺(tái)中登記的廠家，并不包括國(guó)內(nèi)現(xiàn)在大量的針對(duì)實(shí)體瘤的小分子藥物在臨床前或者臨床Ⅰ期的項(xiàng)目。

       相對(duì)而言，國(guó)內(nèi)對(duì)膀胱癌的研究還是較少，因此還有較大的想象空間。各種療法與PD-1的聯(lián)合用藥，也讓新的治療方法有了更多機(jī)會(huì)。比如：Bavarian Nordic的CV301就是與羅氏合作開(kāi)發(fā)，聯(lián)合Tecentriq用藥；而Heat Biologics的HS-110則是和BMS的Opidivo聯(lián)合用藥；還有更多的情況是上市藥物與化療的聯(lián)合開(kāi)發(fā)以及與卡介苗的聯(lián)合用藥。因此，聯(lián)合用藥應(yīng)該是未來(lái)膀胱癌臨床用藥的一種趨勢(shì)。在國(guó)內(nèi)，PD-1研發(fā)進(jìn)度最快的是BMS的Opidivo，已經(jīng)遞交上市申請(qǐng)；而MSD的Ketruda、Roche的Tecentriq以及AstraZeneca的Imfinzi項(xiàng)目目前都還在臨床Ⅲ期。針對(duì)膀胱癌這個(gè)唯一一個(gè)目前上市的5個(gè)PD-1/PD-L1都已經(jīng)獲批的適應(yīng)癥，在國(guó)內(nèi)或許會(huì)尋找更多聯(lián)用的可能性。

       結(jié)語(yǔ)>>>

       根據(jù)相關(guān)報(bào)道，至2020年，化療和放療預(yù)計(jì)仍是膀胱癌治療最主要的治療方法，市場(chǎng)占有率將達(dá)到76%。而靶向治療也會(huì)逐漸興起，這一細(xì)分領(lǐng)域的市場(chǎng)份額將會(huì)逐年遞增。

       但是，膀胱癌的死亡率表明，傳統(tǒng)療法（主要包括化療、放療以及現(xiàn)有生物治療）可適當(dāng)治療疾病。然而，對(duì)于轉(zhuǎn)移型的疾病，治療方案仍然稀缺，并且手術(shù)之后病人的生活質(zhì)量較差。對(duì)于癌癥的晚期患者，新療法可能會(huì)提高臨床療效。

       但從國(guó)內(nèi)的研發(fā)情況可以看到，目前已經(jīng)上臨床的項(xiàng)目，還是原來(lái)的化療以及卡介苗療法，國(guó)內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn)PD-1/PD-L1項(xiàng)目，有君實(shí)生物、百濟(jì)神州2家正在進(jìn)行膀胱癌的開(kāi)發(fā)，而預(yù)計(jì)未來(lái)更多的PD-1/PD-L1獲批之后會(huì)進(jìn)行膀胱癌癌種的相關(guān)開(kāi)發(fā)。

點(diǎn)擊下圖，即刻登記觀展！