| 中國孤兒藥市場開發(fā)與投資機(jī)會分析

       每年2月的最后一天是國際罕見病日，隨著媒體的傳播，公眾對罕見病的認(rèn)識也越來越深刻，中國孤兒藥市場發(fā)展逐漸升溫，成為產(chǎn)業(yè)界與資本界矚目的焦點之一。以下，筆者將從市場環(huán)境、市場參與主體及市場開發(fā)策略三個層面，對中國孤兒藥市場進(jìn)行梳理與分析，拋磚引玉，期待大家更多的討論。

       中國孤兒藥市場環(huán)境分析

       從孤兒藥市場政策來看，歐美日已建立較為全面與完善的孤兒藥制度，比如政策補貼（稅收優(yōu)惠、研發(fā)補貼）、市場保護(hù)（市場獨占期、專利保護(hù)）、加速上市（加速審評、附帶條件批準(zhǔn)上市）、醫(yī)保/商保支付等。相較而言，國內(nèi)目前尚無官方版的罕見病及孤兒藥定義，但有零散的孤兒藥鼓勵政策，主要集中于研發(fā)注冊層面，如創(chuàng)新36條（國務(wù)院《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》）中對于罕見病目錄制定、患者管理登記、減免臨床、附帶條件批準(zhǔn)上市等，過去幾年也有部分藥品以罕見病用藥的身份，進(jìn)入優(yōu)先審評審批名單，甚至豁免臨床，如蘋果酸舒尼替尼膠囊。

       從支付環(huán)節(jié)來看，國家在本輪醫(yī)保目錄調(diào)整以及藥品談判中，也適當(dāng)納入部分孤兒藥，如：CKD 繼發(fā)甲亢用藥西那卡塞、骨髓異常增生綜合征用藥地西他濱、特發(fā)性肺纖維化用藥吡非尼酮、肌萎縮側(cè)索硬化癥用藥利魯唑等；通過談判進(jìn)入醫(yī)保目錄的孤兒藥：利妥昔單抗、來那度胺、阿帕替尼等。此外，各省市也通過地方特藥制度、慈善計劃等形式，納入部分孤兒藥，減輕罕見病患者的支付壓力。因此，雖然國家當(dāng)前無明確的孤兒藥制度，但國家及各省市已經(jīng)通過各種形式的政策、制度及活動，盡力支持孤兒藥的發(fā)展。

       從孤兒藥研發(fā)上市來看，截止到2017年10月，歐美日已上市的621個品種中，按通用名/活性成分來看，有45.41%（282個）已在中國上市；有22.71%（141個）在中國處于研發(fā)階段，企業(yè)產(chǎn)品布局速度令人欣喜。然而，惋惜的是，歐美日已上市的孤兒藥中，有29.79%尚未引入國內(nèi)。對于很多困于某一產(chǎn)品領(lǐng)域紅海爭奪的企業(yè)而言，這些未引入國內(nèi)的孤兒藥，也許是企業(yè)發(fā)展的新藍(lán)海。

       從孤兒藥市場規(guī)模來看，由于統(tǒng)計口徑難以界定，此處將參考全球情況，從全球孤兒藥市場規(guī)模來看，孤兒藥市場雖然整體份額較小，但未來前景非?？捎^。2016年，孤兒藥的全球銷售額為1140億美元，比2015年增加12.2%。預(yù)計到2022年，孤兒藥的銷售總額將達(dá)到2090億美元，2017-2022年，預(yù)計孤兒藥市場復(fù)合增長率為11.1%，非孤兒藥市場復(fù)合增長率為5.3%，全球處方藥市場（除通用名藥）復(fù)合增長率為6.4%，孤兒藥市場增長遠(yuǎn)高于非孤兒藥市場，到2022年，孤兒藥將占全球藥物銷售額的21.4%，孤兒藥的市場表現(xiàn)將優(yōu)于整個處方藥市場。

       資料來源：EvaluatePharma

       中國孤兒藥市場參與主體分析

       1. 政府機(jī)構(gòu)

       當(dāng)前政府承擔(dān)孤兒藥相關(guān)政策制定及醫(yī)保支付的作用，涉及的主要部門包括人社（醫(yī)保支付）、衛(wèi)計委（目錄制定、患者登記、醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理）與藥監(jiān)（藥品注冊審評）。對于政策的分析已在上文論述，在中國的醫(yī)藥市場環(huán)境下，政策的行為將決定孤兒藥的發(fā)展方向，因為政策的內(nèi)容、方向、力度將指引中國孤兒藥的未來前景。

       2. NGO與患者管理組織

       其主要是舉辦行業(yè)相關(guān)主題活動，向政府及社會反饋患者醫(yī)療需求，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)研發(fā)；反饋產(chǎn)業(yè)發(fā)展困境，促進(jìn)政策改革。同時，也為企業(yè)組織招募患者，開展臨床試驗，促進(jìn)孤兒藥研發(fā)。當(dāng)前影響較大的為中國罕見病發(fā)展中心（CORD），此外還有主題性的患者管理組織，這些患者管理組織一般聚焦于某一特定疾病領(lǐng)域，如：中國血友病、中國龐貝病友會、特納之家等。NGO與患者管理組織更多地是政府、企業(yè)、醫(yī)生與患者之間的橋梁，通過上傳下達(dá)的作用，更好地服務(wù)與促進(jìn)孤兒藥的發(fā)展。

       3. 醫(yī)療機(jī)構(gòu)與醫(yī)生

       由于罕見病發(fā)病率低、診療難度高，只有部分三級醫(yī)院才有能力提供相應(yīng)的診療服務(wù)，以至于一些罕見病，全國有能力進(jìn)行診治的醫(yī)生不過數(shù)十人。不過，隨著國家對罕見病的重視程度提高，各地也相應(yīng)成立專門的罕見病篩查中心，以免貽誤病情診療。如，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院繼建立國內(nèi)首個兒科“診斷不明疾病中心”之后，再成立國內(nèi)首個兒童“疑難罕見病診治中心”、首個“疑難罕見病門診”，以系統(tǒng)評估罕見病患兒病情，幫助患者得到全流程的一體化醫(yī)療管理。對于罕見病而言，即使是發(fā)病率較高的領(lǐng)域，其相關(guān)專家也不過千人，同時，大部分罕見病為終身性疾病，因此，做好相關(guān)領(lǐng)域的專家管理與培訓(xùn)，向其傳達(dá)該疾病領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，通過醫(yī)生更好地教育患者、管理患者、集聚患者，是孤兒藥發(fā)展的核心。

       4. 資本機(jī)構(gòu)

       藥品研發(fā)是耗時耗力的一項行為，這個過程中，持續(xù)的資金投入至關(guān)重要。然而，由于中國孤兒藥仍處于概念階段，投資風(fēng)險較大、投資邏輯不清，所以，即使資本市場對孤兒藥蠢蠢欲動，但尚未出現(xiàn)專門針對孤兒藥的投資，孤兒藥亟待資本市場的助力。

       5. 醫(yī)藥企業(yè)

       為對孤兒藥研發(fā)企業(yè)有更好地分析，對全球TOP孤兒藥研發(fā)企業(yè)進(jìn)行梳理參考，根據(jù)Evaluate Pharma 2017年發(fā)布的孤兒藥市場報告，2022年孤兒藥的TOP20企業(yè)為下表多是，從表中可以看出，未來孤兒藥市場企業(yè)集中度較高，TOP20企業(yè)市場份額將占到72.6%。

       孤兒藥業(yè)務(wù)TOP20公司

       資料來源：Evaluate Pharma

       進(jìn)一步對TOP20企業(yè)分析，可以看出，孤兒藥龍頭將集中在兩類企業(yè)：

       其一，專注型企業(yè)，如Celgene、Shire、Alexion、Vertex、Actelion、BioMarin、Jazz ，其產(chǎn)品以孤兒藥（重癥疾病用藥）為主，孤兒藥為戰(zhàn)略方向及業(yè)務(wù)核心。這類企業(yè)實力規(guī)模中等、細(xì)分領(lǐng)域研發(fā)實力強，產(chǎn)品管線不多，但大多有成為重磅產(chǎn)品的潛力。

       以Alexion為例，旗下10個產(chǎn)品均為罕見病用藥，包括：溶酶體酸性脂肪酶缺陷、低堿性磷酸酯酶癥等，見下圖。

       Alexion產(chǎn)品線

       資料來源：醫(yī)藥魔方發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)庫

       其二，綜合型企業(yè)，如：BMS、諾華、強生、羅氏、艾伯維等，其產(chǎn)品管線豐富、規(guī)模大，資金、研發(fā)實力強，孤兒藥為重點業(yè)務(wù)布局/產(chǎn)品領(lǐng)域。以艾伯維為例，旗下孤兒藥產(chǎn)品包括：依魯替尼（套細(xì)胞淋巴瘤）、達(dá)利珠單抗（器官移植排斥/多發(fā)性硬化）、阿達(dá)木單抗（幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎/克羅恩病/非感染性葡萄膜炎）等。

       從國內(nèi)發(fā)展來看，由于國內(nèi)罕見病政策體系尚不健全，部分企業(yè)可能會有孤兒藥產(chǎn)品，但孤兒藥非布局重點，更多是利用孤兒藥產(chǎn)品的政策身份，獲取市場競爭優(yōu)勢的策略型企業(yè)，如：恒瑞、石藥、東陽光藥等，其均有產(chǎn)品被FDA授予孤兒藥資格認(rèn)定，但孤兒藥并非企業(yè)戰(zhàn)略方向，而是其快速進(jìn)入美國市場的策略。

       另外，國內(nèi)還有以提供孤兒藥開發(fā)技術(shù)服務(wù)為主的平臺型企業(yè)，如：北京五加和分子醫(yī)學(xué)研究所有限公司、北海康成醫(yī)藥科技有限公司等，其中，北?？党傻暮币姴∷幬镩_發(fā)的平臺，重點引入一系列國外已上市或處于后期臨床階段的罕見病藥物，形成產(chǎn)品線集合，以對國內(nèi)罕見病市場產(chǎn)生促進(jìn)與推動作用。同時，以開展孤兒藥某領(lǐng)域產(chǎn)品代理為主的銷售型企業(yè)，如：聚焦于腫瘤產(chǎn)品領(lǐng)域的思派(北京)網(wǎng)絡(luò)科技有限公司，聚焦于肺動脈高壓產(chǎn)品領(lǐng)域的北京罕友科技有限公司，其中，北京罕友科技有限公司采用輕資產(chǎn)的研發(fā)模式，已逐步介入上游的研發(fā)階段，通過VIC+CSO的方式，限度的減少重資產(chǎn)積壓，節(jié)省開支，取得顯著發(fā)展成效。

       通過對市場環(huán)境及市場參與者的梳理，筆者認(rèn)為孤兒藥的市場主要存在如下特點：

       患者少，招募不到足夠的患者，臨床試驗可能較難以開展，產(chǎn)品的回報不足彌補研發(fā)、市場推廣費用支出，短期市場規(guī)模相對較小，但由于罕見病多為終身性疾病，患者需終身用藥，技術(shù)開發(fā)難度更大，壁壘高，因此競爭者少，藥品的替代性低，孤兒藥市場是一個累積性市場。

       患者依從性較差，由于疾病需要長期服藥，因此需要進(jìn)行持久的患者管理，醫(yī)生的教育與維護(hù)更加重要。

       政策導(dǎo)向影響更大，納入國家罕見病目錄及獲得國家孤兒藥資格認(rèn)定的產(chǎn)品，能更快獲得上市、研發(fā)成本更低、醫(yī)保支付更充足，所能享受到的政策優(yōu)待將更多，可以彌補企業(yè)研發(fā)與推廣成本。

       中國孤兒藥市場開發(fā)策略及投資機(jī)會分析

       企業(yè)發(fā)展的根本還是產(chǎn)品，為此，筆者對2022年孤兒藥領(lǐng)域TOP20的藥品進(jìn)行分析，如下表所示：

       TOP20孤兒藥產(chǎn)品及市場規(guī)模

       資料來源：Evaluate Pharma

       參考該表中藥品的特點，筆者認(rèn)為，一般孤兒藥在產(chǎn)品開發(fā)時，主要考慮的因素可歸納為以下三點：

       表：孤兒藥開發(fā)主要參考因素

       首先，流行病學(xué)。盡量選擇患病人群相對較多的病種，表中所列藥品，基本都是集中于腫瘤、丙肝等大病種領(lǐng)域。對于國內(nèi)企業(yè)，開發(fā)那些國內(nèi)用藥人群較多，而國外屬于罕見病的產(chǎn)品，以享受國外相應(yīng)的優(yōu)先審評、研發(fā)激勵、市場獨占等行政優(yōu)待與行政保護(hù)。例如：恒瑞醫(yī)藥的阿帕替尼獲得歐盟胃癌適應(yīng)癥的孤兒藥資格認(rèn)定，可享受相應(yīng)的政策保護(hù)；而胃癌在國內(nèi)患病人群較多，又要廣闊的市場空間。此外，盡量開發(fā)可以拓展多適應(yīng)癥的藥品，畢竟孤兒藥用藥人群少，給企業(yè)帶來極大的開發(fā)風(fēng)險，而多適應(yīng)癥的話，可以間接擴(kuò)大用藥人群與市場空間。例如中國最新批準(zhǔn)上市的納武單抗（Opdivo/Nivolumab），其獲得FDA批準(zhǔn)的霍奇金淋巴瘤、肝細(xì)胞癌、黑色素瘤等孤兒藥適應(yīng)癥資格，同時，其還有非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、頭頸部鱗癌、膀胱癌等適應(yīng)癥，以及尚在臨床研究的胃癌/胃食管、卵巢癌、胰 腺癌等，納武單抗通過孤兒藥適應(yīng)癥贏得快速上市機(jī)會，同時通過多適應(yīng)癥擴(kuò)大用藥人群范圍。

       其次，市場情況。主要是考慮該孤兒藥對應(yīng)疾病，其市場規(guī)模及市場增長率如何，是否已有治療藥品上市，競爭對手實力如何。相對而言，罕見病開發(fā)廠家較少，但是對于一些患病人群相對較多的疾病領(lǐng)域，仍有較多廠家在開發(fā)藥品，比如：血友病領(lǐng)域、多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域等，已有較多產(chǎn)品上市，新進(jìn)入者需要考慮當(dāng)前的市場格局與競爭對手實力。其次，還需要考慮該品種在國內(nèi)外上市的情況，已經(jīng)在歐美日成熟國家批準(zhǔn)上市的藥品，在國內(nèi)申請仿制上市的風(fēng)險較小、成功幾率較大。

       第三，藥學(xué)屬性。首先，從作用機(jī)制、靶點方面來看，孤兒藥由于開發(fā)產(chǎn)品較少，一般是以創(chuàng)新藥開發(fā)為主，表中所列藥品，基本都是當(dāng)前較新的藥物靶點，且均為創(chuàng)新藥品種。其次，從用藥人群和劑型來看，滿足兒童用藥人群需求的產(chǎn)品將更容易獲得政策優(yōu)待，同時，劑型也應(yīng)是企業(yè)在其中衡量的一個因素，一些改良型孤兒藥產(chǎn)品對企業(yè)而言，可能也是開發(fā)的一個方向。再次，從用藥人群差異性來看，盡量選擇國內(nèi)外無人種差異的產(chǎn)品進(jìn)行開發(fā)，以減少國內(nèi)外開展重復(fù)試驗。最后，從安全性和有效性來看，很多孤兒藥由于患者較少，或者是市場急需，可能會以conditional approval的方式上市。國內(nèi)企業(yè)要開發(fā)相應(yīng)產(chǎn)品時，需要對安全性和有效性進(jìn)行考察，盡量選擇已有相關(guān)安全性和有效性數(shù)據(jù)的產(chǎn)品。

       綜合以上分析，筆者認(rèn)為，國內(nèi)企業(yè)可以考慮引入的產(chǎn)品主要包括四類：

       仿制孤兒藥：主要是專利即將到期的創(chuàng)新藥產(chǎn)品，或者可以實現(xiàn)專利強制許可的產(chǎn)品。

       兒童孤兒藥：爭取政府對兒童藥和孤兒藥的雙重政策支持，申請涵蓋兒童范圍的孤兒藥產(chǎn)品。

       歐美日罕見病、國內(nèi)患病人數(shù)較多：利用國外較為成熟的孤兒藥政策體系，加快產(chǎn)品在國外的上市。

       有多個適應(yīng)癥：不僅可以考慮從孤兒藥適應(yīng)癥向非孤兒藥適應(yīng)方向開發(fā)，已上市的非孤兒藥產(chǎn)品，也可以開發(fā)孤兒藥適應(yīng)癥。Sildenafil（西地那非）最開始作為治療心血管疾病藥物研發(fā)。研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)ED適應(yīng)癥，開發(fā)成抗ED藥物（Viagra），專利到期前，重定位為治療罕見肺動脈高壓藥物（Revatio）。

       進(jìn)一步地，對于仿制孤兒藥與創(chuàng)新孤兒藥的開發(fā)上，仍有一些需要注意的問題：

       對于國外已上市的仿制品種：如果國內(nèi)外人群無差異，且具有完整的有效性和安全性數(shù)據(jù)，可考慮在國內(nèi)豁免臨床申請上市。如果國內(nèi)外人群有差異，可通過減少臨床案例數(shù)，申請上市。

       對于國外未上市的創(chuàng)新品種：企業(yè)應(yīng)及早開展藥物全球多中心臨床試驗，在早期就將中國市場納入，中美雙報是必要策略，通過孤兒藥資格獲取在美國市場的優(yōu)勢競爭地位，化地贏得產(chǎn)品投資回報。

       另外，對于非研發(fā)型的CSO企業(yè)，可能更多是尋找大型藥企非核心業(yè)務(wù)部門的孤兒藥產(chǎn)品，或者是沒有渠道銷售能力的中小企業(yè)的產(chǎn)品，以快速獲得產(chǎn)品資源。

       綜合來看，在國家醫(yī)藥衛(wèi)生政策體系改革的推動下，雖尚無完善的孤兒藥政策出臺，但注冊研發(fā)及醫(yī)保支付等方面，已有部分先行先試的制度支持，且企業(yè)在孤兒藥領(lǐng)域也已有較多產(chǎn)品布局。雖然孤兒藥受眾小，開發(fā)風(fēng)險大，但參考全球孤兒藥市場預(yù)測，未來中國孤兒藥市場依然可期。

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