EGFR-TKI耐藥簡(jiǎn)介
EGFR-TKI耐藥包括原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥。原發(fā)性耐藥是指首次使用EGFR-TKI治療無反應(yīng)，占所有耐藥的7%-13%。繼發(fā)性耐藥又稱獲得性耐藥，獲得性耐藥一般滿足如下標(biāo)準(zhǔn)：
①既往接受過單藥EGFR-TKI治療；
②符合以下標(biāo)準(zhǔn)之一：
1) 存在EGFR基因敏感突變(如G719X、19del、L858R、L561Q)；
2) 一線使用EGFR-TKI有臨床獲益，包括完全緩解(CR)、部分緩解[PR或超過6個(gè)月的疾病穩(wěn)定(SD)]；
③持續(xù)接受EGFR-TKI治療至少1個(gè)月后疾病進(jìn)展；停用EGFR-TKI及開始新的治療前未接受其他全身治療。
圖1為一代EGFR-TKI治療晚期肺癌的獲得性耐藥的機(jī)制。已有證據(jù)顯示其機(jī)制主要包括：EGFR二次突變(如T790M突變的出現(xiàn))，EGFR下游信號(hào)分子活化，旁路激活，表型轉(zhuǎn)化。
圖1.經(jīng)一代EGFR-TKI治療獲得性耐藥的機(jī)制
圖中為第一代EGFR TKIs的耐藥機(jī)制。不同機(jī)制的發(fā)生率及對(duì)比結(jié)果顯示在圖中，顯示的發(fā)生率是近似值。紅色文字表示突變，藍(lán)色文字代表擴(kuò)增。E↑為表達(dá)增加；A，過度激活；R↑，上調(diào)；R↓，下調(diào)；E↓為低表達(dá)；表型轉(zhuǎn)化：NSCLC轉(zhuǎn)移為SCLC。
針對(duì)獲得性耐藥的EGFR-TKI開發(fā)現(xiàn)狀
表1列出了目前用于非小細(xì)胞肺癌的EGFR-TKI適應(yīng)癥開發(fā)情況(包括多靶點(diǎn)藥物)，表2列出目前針對(duì)T790M靶點(diǎn)進(jìn)入臨床及已經(jīng)上市的藥物。其中Afatinib、Crizotinib、Ceritinib、Apatinib、DS-6051b、LOXO-101均為多靶點(diǎn)藥物。在這里介紹幾個(gè)筆者認(rèn)為比較有潛力的新藥，為新藥的開發(fā)提供一些思路。
Apatinib
Apatinib(阿帕替尼)是由我國(guó)恒瑞公司開發(fā)的一款具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥，2014年12月被CFDA首次批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為晚期胃癌或食管胃結(jié)合部癌(GEJ)患者三線及三線以上治療。雖然之前有證券公司認(rèn)為該藥物適應(yīng)癥較窄，不會(huì)有很強(qiáng)勢(shì)的市場(chǎng)表現(xiàn)。但事實(shí)證明了恒瑞對(duì)這一產(chǎn)品的開發(fā)策略及定位是正確的。上市后僅用了兩年時(shí)間，市場(chǎng)銷售額就達(dá)到10億元左右。在2017年9月，甲磺酸阿帕替尼片(商品名：艾坦)被納入國(guó)家醫(yī)保乙類目錄?？芍^喜報(bào)連連，未來銷售將進(jìn)入黃金期進(jìn)一步放量。相對(duì)于非小細(xì)胞肺癌，胃癌的靶向治療研究進(jìn)展一直相較緩慢。晚期GEJ或胃癌轉(zhuǎn)移患者的一、二線治療方案為細(xì)胞毒 藥物化療方案，很少患者能得到完全治愈。如果這些患者對(duì)二線化療不敏感，一直以來沒有其它的治療選擇。針對(duì)人表皮生長(zhǎng)因子HER2的曲妥珠單抗是治療胃癌的第一個(gè)靶向藥物。適應(yīng)癥為“與順鉑和卡培他濱或5-氟尿嘧啶聯(lián)合，用于HER2陽性晚期胃癌及胃食管結(jié)合部(GEJ)腺癌的一線治療”。另外兩個(gè)靶向藥物均是抗血管生成抑制劑，一個(gè)是雷莫單抗，REGARD和RAINBOW兩項(xiàng)重要研究顯示二線雷莫單抗治療晚期胃癌療效顯著。另外一個(gè)是阿帕替尼，作為首個(gè)晚期胃癌的三線藥物可使總OS延長(zhǎng)1個(gè)月。
由于基于批準(zhǔn)的Ⅰ、II、III期臨床試驗(yàn)患者病例數(shù)僅有400多人，且均為符合納入標(biāo)準(zhǔn)的身體機(jī)能較好的患者，如果擴(kuò)大樣本量，就有可能會(huì)發(fā)現(xiàn)在II、III 期試驗(yàn)中沒有出現(xiàn)的安全性問題。所以，在2015年啟動(dòng)了Ahead-G201研究(全國(guó)多中心Ⅳ期臨床試驗(yàn))計(jì)劃納入不少于2000例二線化療失敗的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌受試者，并通過前瞻性、開放性、單臂的研究設(shè)計(jì)來進(jìn)一步評(píng)價(jià)阿帕替尼在廣泛人群中使用的安全性，尤其是少見的重要不良反應(yīng)，同時(shí)進(jìn)一步評(píng)價(jià)患者使用阿帕替尼的有效性。2018年1月，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸腫瘤研討會(huì)報(bào)道了Ahead-G201研究的階段性成果：該研究證實(shí)，在臨床真實(shí)世界中，更多患者使用阿帕替尼500mg，其療效與臨床Ⅲ期研究(850mg)相似，不良反應(yīng)也相似，且未新發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)。
除了胃癌，針對(duì)肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌的臨床研究目前正在進(jìn)行。例如缺少有效靶向治療方法的小細(xì)胞癌。Apatinib聯(lián)合化療藥物(足葉乙甙、順鉑)治療小細(xì)胞肺癌的適應(yīng)癥已經(jīng)處于三期臨床研究階段，試驗(yàn)于2016年9月啟動(dòng)(NCT02875457)，預(yù)計(jì)主要結(jié)果在2018年9月收集完畢。阿帕替尼已被批準(zhǔn)為二線治療晚期胃癌。幾個(gè)非小細(xì)胞肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌的III期臨床試驗(yàn)也顯示阿帕替尼具有毒副作用少，患者耐受性好的特點(diǎn)。然而，在小細(xì)胞肺癌的臨床應(yīng)用領(lǐng)域，阿帕替尼使用仍缺乏循證醫(yī)學(xué)的支持。依托泊苷和順鉑化療是小細(xì)胞肺癌患者的一線治療標(biāo)準(zhǔn)。NCT02875457是一項(xiàng)多中心，隨機(jī)前瞻性研究，目的是調(diào)查阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷(足葉乙甙)和順鉑化療廣泛用于小細(xì)胞肺癌一線后維持治療的療效和安全性。維持治療始終是近年的研究熱點(diǎn)。理論上而言，一線治療達(dá)疾病控制者，給予一個(gè)與前期治療無交叉耐藥、且高效低毒的藥物維持，有可能延緩疾病進(jìn)展時(shí)間，提高生活質(zhì)量，進(jìn)而延長(zhǎng)總生存期，同時(shí)亦增加患者接受后續(xù)治療的機(jī)會(huì)。此外，阿帕替尼針對(duì)RET靶點(diǎn)的藥物亦在開發(fā)之中，處于臨床二期研究階段，RET融合在非小細(xì)胞肺癌中檢出率為1～2%，在從不吸煙或輕微吸煙的腺癌或鱗癌人群中有更大的發(fā)生率。
T790M突變，競(jìng)爭(zhēng)激烈，要么follow on，要么me better!
除了首個(gè)針對(duì)T790M突變的藥物Osimertinib已經(jīng)上市以外，其他me too類藥物都在臨床開發(fā)階段，目前開發(fā)速度最快的為AVITINIB MALEATE (ACEA)、HS-10296(豪森藥業(yè))、Alflutinib(上海艾力斯)均已經(jīng)進(jìn)入臨床二期研究階段。根據(jù)Evaluate Pharma 對(duì)于1986-2012年間上市的492個(gè)藥物進(jìn)行研究，考察了這些藥物在上市期間獲得的市場(chǎng)份額，發(fā)現(xiàn)第一個(gè)進(jìn)入市場(chǎng)的藥物最多占40%，第二個(gè)能達(dá)到33%，第三個(gè)和第四個(gè)能達(dá)到10-23%。所以，me-too藥物的競(jìng)爭(zhēng)力逐漸在下滑，me follow on，想要后來者居上，至少要做到me better。從Osimertinib目前的臨床應(yīng)用情況來看，me better的難度非常大。
參考文獻(xiàn)：
[1] Lungcancer: current therapies and new targeted treatments. August 26, 2016. http://dx.doi.org/10.1016/
[2] 藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)
[3] FDA官網(wǎng)
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
