從“概念”到“獲批”：藥物研發(fā)快速入行有何秘籍？

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2018-02-27

近日兩位專業(yè)的資深作者（諾華法規(guī)事務(wù)經(jīng)理Sharry Arora、Six-Sigma公司項(xiàng)目管理專家Bhaskar Saxena）在《Regulatory Focus》發(fā)表題為“Journey of a Drug From Concept to Approval”一文，對(duì)新藥研究開發(fā)的過程和狀況做了比較全面、簡(jiǎn)要而清晰的介紹。

眾所周知，一個(gè)分子從實(shí)驗(yàn)室到成為一個(gè)藥品，是一個(gè)漫長(zhǎng)而艱辛的旅程。但是，對(duì)于這個(gè)旅程各個(gè)階段的作用和目標(biāo)，行業(yè)內(nèi)真正能夠全面了解的卻并不多。

縱觀從實(shí)驗(yàn)室到新藥上市的整個(gè)過程，包括尋找先導(dǎo)化合物（藥物發(fā)現(xiàn)）、目標(biāo)確定（藥物開發(fā)）、臨床前試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)和后期生產(chǎn)研究的漫長(zhǎng)歷程，篩選和評(píng)估數(shù)千個(gè)甚至數(shù)百萬(wàn)個(gè)化合物，或許經(jīng)歷10年或更長(zhǎng)時(shí)間，最終只有少數(shù)新藥獲得批準(zhǔn)，在藥房貨架上獲得一席之地。

大數(shù)據(jù)亦可反映出新藥開發(fā)之艱難：僅臨床試驗(yàn)就可能需要6～7年時(shí)間；研究和開發(fā)成功一種新藥平均成本約為26億美元（包括失敗造成的損失）；進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物最終被批準(zhǔn)的可能性低于12%；5000個(gè)分子中只有1個(gè)最終成為處方藥。

Step1 早期發(fā)現(xiàn)

階段目標(biāo) 靶標(biāo)的鑒別和驗(yàn)證

新藥的最早期階段，應(yīng)該追溯到科學(xué)家們對(duì)某種疾病或異常細(xì)胞的特定化學(xué)途徑（或致病原因）的基礎(chǔ)研究。這類基礎(chǔ)研究是在世界各地的學(xué)術(shù)性實(shí)驗(yàn)室和研究機(jī)構(gòu)中進(jìn)行的，部分由制藥行業(yè)提供經(jīng)費(fèi)。

科研人員必須首先確定一個(gè)靶標(biāo)。藥物靶標(biāo)是身體中的分子結(jié)構(gòu)，可與潛在的藥物化合物相互作用，產(chǎn)生治療或預(yù)防疾病的臨床效果。研究人員在細(xì)胞、組織和動(dòng)物模型中進(jìn)行研究以確定靶標(biāo)是否受藥物影響，這個(gè)工作被稱為“靶標(biāo)鑒別”。靶標(biāo)鑒別是幫助科學(xué)家避免看起很有希望的研究走入“死胡同”的一個(gè)關(guān)鍵步驟。成功的靶標(biāo)驗(yàn)證可幫助科學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室確定最有希望的方法，以及提高研發(fā)效率。

Step2 藥物發(fā)現(xiàn)

階段目標(biāo) 先導(dǎo)化合物選擇和優(yōu)化

科研人員在深入了解疾病機(jī)制并確定可能的靶標(biāo)之后，可將尋找的化合物范圍縮小為一個(gè)先導(dǎo)化合物，它可能作用于該靶標(biāo)，并有可能成為一種新藥。

尋找先導(dǎo)化合物有多種途徑。

源自于自然界的化合物有悠久歷史，例如在土壤和霉變植物中發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌誕生了一些重要的新藥，大自然也提供許多有用的物質(zhì)。研究人員采用了許多途徑發(fā)現(xiàn)自然界來源新藥。

化學(xué)的進(jìn)步使得科學(xué)家能夠通過使用復(fù)雜的計(jì)算機(jī)建模技術(shù)來預(yù)測(cè)可能奏效的分子類型，從而“從零開始”創(chuàng)建分子。高通量篩選是目前最常用的方法之一。機(jī)器人和計(jì)算機(jī)技術(shù)的進(jìn)步使得科研人員能夠高效測(cè)試成千上萬(wàn)個(gè)針對(duì)靶標(biāo)的化合物，以識(shí)別出可能有前途的先導(dǎo)化合物分子。

此外，利用生物技術(shù)工具，科學(xué)家可以通過基因工程生物系統(tǒng)來產(chǎn)生對(duì)抗疾病的生物分子。

先導(dǎo)化合物分子必須經(jīng)過檢測(cè)、分析，量化測(cè)試其與生物學(xué)靶標(biāo)的相互作用，探索化合物改變生物靶標(biāo)的行為方式。

檢測(cè)的化合物可保存在大型化合物庫(kù)中。大多數(shù)化合物通過化學(xué)合成技術(shù)獲得，天然來源如取自植物、真菌、細(xì)菌和海洋生物的產(chǎn)品也可被整合到化合物庫(kù)中。

通過測(cè)試成千上萬(wàn)個(gè)相關(guān)化合物，確定哪一個(gè)具有更高的有效生物活性、更少的**以及更優(yōu)良的藥理學(xué)性質(zhì)。這些數(shù)據(jù)有助于研究人員篩選先導(dǎo)化合物，隨后還要經(jīng)過一系列測(cè)試，對(duì)其安全性進(jìn)行早期評(píng)估。

一個(gè)新藥必須符合以下五個(gè)條件：1.能被吸收進(jìn)入血液中；2.能分布至身體的適當(dāng)部位；3.能有效地被代謝；4.能成功地從身體排出體外；5.證明沒有**。

因此，科學(xué)家需要測(cè)試每種先導(dǎo)化合物的吸收、分布、代謝、排泄和毒理學(xué)（ADME/Tox）特性（藥代動(dòng)力學(xué)）。這些研究幫助科研人員初步篩選先導(dǎo)化合物。ADME/Tox研究在活細(xì)胞、動(dòng)物和計(jì)算模型中進(jìn)行。

下一步，要對(duì)初篩后幸存下來的先導(dǎo)化合物進(jìn)行優(yōu)化或改良，使它們更有效和更安全。采用計(jì)算機(jī)模擬先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)，以及與目標(biāo)蛋白質(zhì)鏈接，這種基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)方法被稱為“計(jì)算機(jī)模擬”（in silico modeling）。結(jié)構(gòu)信息技術(shù)使科學(xué)家能以更合理的方式修飾所選的分子或化合物。

在改變化合物的結(jié)構(gòu)時(shí)，科學(xué)家可以通過設(shè)計(jì)使其具有所需性質(zhì)，例如減少或防止化合物與身體中的其他化學(xué)途徑相互作用，從而減少出現(xiàn)副作用的可能性。還需要對(duì)初始先導(dǎo)化合物數(shù)百種不同變體或“類似物”進(jìn)行測(cè)試，實(shí)現(xiàn)優(yōu)化。先導(dǎo)化合物經(jīng)過優(yōu)化便可獲得具有良好生物和化學(xué)特性的候選藥物，隨后可對(duì)這些優(yōu)化的先導(dǎo)化合物進(jìn)行臨床前試驗(yàn)。

Step3 臨床前試驗(yàn)

階段目標(biāo) 確定可否在人體內(nèi)研究

臨床前試驗(yàn)的主要目的是確定一個(gè)先導(dǎo)化合物可否在人體內(nèi)進(jìn)行研究。

這個(gè)目標(biāo)的首要任務(wù)是評(píng)估其可能造成的嚴(yán)重危害。臨床前研究可提供先導(dǎo)化合物劑量和**水平的詳細(xì)信息，確定其是否致癌、致突變或致畸等。臨床前研究使用動(dòng)物，通常無須非常大的規(guī)模。

二是評(píng)估臨床試驗(yàn)需要的初始劑量，并有助于確定安全性評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。后者包括臨床試驗(yàn)期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)的患者體征和癥狀等。臨床前研究提供的藥理學(xué)概況可幫助科研人員規(guī)劃最初的藥物生產(chǎn)過程和藥物劑型，以用于稍后進(jìn)行的人體測(cè)試。

三是設(shè)定早期階段被評(píng)估藥物的化學(xué)品質(zhì)、純度和穩(wěn)定性，以及確定產(chǎn)品質(zhì)量和純度重現(xiàn)性的生產(chǎn)制造過程規(guī)范。

在這個(gè)階段，還要確定如何保障有足夠量的藥物用于臨床試驗(yàn)，因?yàn)榕R床前階段使用的小規(guī)模生產(chǎn)工藝技術(shù)有可能不易轉(zhuǎn)化為更大規(guī)模生產(chǎn)。如果候選藥物被批準(zhǔn)用于一般患者群體，那么就需要考慮生產(chǎn)擴(kuò)大規(guī)模的相關(guān)問題。

臨床前研究有助于科研人員設(shè)計(jì)下一階段的研究，即在人體進(jìn)行的Ⅰ期臨床研究。一旦完成臨床前測(cè)試，在開始人體測(cè)試之前必需向FDA提交研究性新藥（IND）申請(qǐng)。此類申請(qǐng)文件應(yīng)包括臨床前研究結(jié)果、候選藥物的分子結(jié)構(gòu)、如何在人體內(nèi)發(fā)揮作用的詳細(xì)信息、臨床前研究出現(xiàn)的潛在副作用，以及制造工藝信息。IND還應(yīng)提供詳細(xì)的臨床試驗(yàn)計(jì)劃，說明如何、在哪里以及由誰(shuí)進(jìn)行研究。如果IND申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)，就可以開始臨床試驗(yàn)。

Step4 臨床試驗(yàn)（Ⅰ期～Ⅲ期臨床）

階段目標(biāo) 在人體中評(píng)估安全性和功效

臨床前研究使用動(dòng)物模型回答了藥物安全性的基本問題，但不能代表候選藥物與人體相互作用的方式。而臨床研究是指在人類受試者中進(jìn)行的研究或試驗(yàn)?？蒲腥藛T從IND出發(fā)，設(shè)計(jì)臨床研究，以順利完成不同階段的每項(xiàng)研究任務(wù)。臨床試驗(yàn)需要循序漸進(jìn)，遵循從早期小規(guī)模的Ⅰ期研究到晚期大規(guī)模Ⅲ期研究的典型次序。

Ⅰ期臨床

階段目標(biāo)：初始安全性測(cè)試

Ⅰ期試驗(yàn)是首次在一組健康人類志愿者中進(jìn)行藥物測(cè)試。研究的重點(diǎn)是評(píng)估實(shí)驗(yàn)性候選藥物（1～5個(gè)）的安全性，確定安全劑量范圍，確定副作用。如果在疾病患者中開展研究，則需要檢測(cè)有效性的早期證據(jù)。

Ⅰ期臨床設(shè)計(jì)Tips

受試者數(shù)：20～100名健康志愿者或患有疾病/癥狀者

時(shí)間：幾個(gè)月

目的：安全性、耐受性、劑量和藥代動(dòng)力學(xué)

內(nèi)容：安全性和耐受性研究（單次遞增劑量/多次遞增劑量）、藥物相互作用、食物效應(yīng)、年齡和性別的影響

通過率：約70%進(jìn)入下一階段

Ⅱ期臨床（包括ⅡA和ⅡB）

階段目標(biāo)：小規(guī)?；颊咧性u(píng)估安全性和功效

在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，被研究的實(shí)驗(yàn)性藥物首次在疾病患者或該藥針對(duì)的癥狀患者中進(jìn)行檢測(cè)。這有助于確定正確的劑量、常見的短期副作用，以及用于較大規(guī)模臨床試驗(yàn)的方案。Ⅱ期臨床可分為ⅡA和ⅡB試驗(yàn)。在ⅡA階段，目標(biāo)是進(jìn)行初步的劑量范圍探索，并獲得初始的概念證據(jù)（POC）。POC需證明藥物起到了所需發(fā)揮的作用。ⅡA和ⅡB一起被稱為“探索性開發(fā)”，而Ⅱ期臨床和Ⅲ期臨床則為確定性開發(fā)階段。ⅡB期試驗(yàn)規(guī)模較大，可能使用對(duì)照藥物和更廣泛的劑量范圍進(jìn)行比對(duì)，來獲得更穩(wěn)定的POC。

Ⅱ期臨床設(shè)計(jì)Tips

受試者數(shù)：數(shù)百（100～500）名疾病/癥狀患者

時(shí)間：幾個(gè)月～2年

目的：功效、副作用、藥效學(xué)或生物學(xué)活性

內(nèi)容：（ⅡA）：概念驗(yàn)證、功效、機(jī)制、劑量范圍探索；（ⅡB）：確定治療劑量范圍下的結(jié)果

通過率：約33%進(jìn)入下一階段

Ⅲ期臨床

階段目標(biāo)：較大患者群體中證明安全性和有效性

Ⅲ期臨床試驗(yàn)旨在證明實(shí)驗(yàn)性藥物在患有該疾病的大型目標(biāo)患者群體中的益處，目的是證實(shí)療效、監(jiān)測(cè)副作用，有時(shí)將實(shí)驗(yàn)性藥物與常用治療藥進(jìn)行比較?？蒲腥藛T還需利用這些臨床試驗(yàn)收集藥物總體風(fēng)險(xiǎn)-效益關(guān)系的進(jìn)一步信息，并為其成功獲準(zhǔn)和撰寫說明書提供充分的依據(jù)。

Ⅲ期臨床研究在數(shù)百至數(shù)千目標(biāo)疾病或癥狀患者人群中進(jìn)行，通常會(huì)在世界各地的多個(gè)臨床中心（即多中心研究）開展數(shù)年。這些研究提供滿足監(jiān)管機(jī)構(gòu)所需的證據(jù)，證明該藥物符合批準(zhǔn)和上市的各項(xiàng)法律要求。

Ⅲ期臨床設(shè)計(jì)Tips

受試者數(shù)：300～3000名有目標(biāo)疾病或癥狀的志愿者

時(shí)間：1～4年

目的：有效性和不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

內(nèi)容：注冊(cè)所需的關(guān)鍵性研究（與安慰劑和/或?qū)φ账幤繁容^）、長(zhǎng)期安全性研究、上市后研究承諾

通過率：25%～30%進(jìn)入下一階段

Step5 監(jiān)管機(jī)構(gòu)審查和批準(zhǔn)

Step6 生產(chǎn)準(zhǔn)備

（同時(shí)進(jìn)行）

除了規(guī)劃臨床試驗(yàn)，制藥公司的科技人員需同時(shí)開展制造工藝研究，以確保能生產(chǎn)高品質(zhì)的藥品提供試驗(yàn)中使用，以及規(guī)劃批準(zhǔn)后全面生產(chǎn)。制藥公司還需匯集和準(zhǔn)備注冊(cè)審批所需的各種申請(qǐng)文件。

為了能夠盡快向嚴(yán)重疾病患者提供有效藥物，或某些治療領(lǐng)域醫(yī)療需求未得到滿足的情況下，F(xiàn)DA制度性地設(shè)立幾項(xiàng)加速新藥開發(fā)和審批的程序：

綠色通道（Fast Track）：用于重癥治療的藥物，且已有臨床前及臨床數(shù)據(jù)證明其有可能滿足現(xiàn)有療法無法滿足的醫(yī)療需求；或符合規(guī)定的感染類疾病治療的藥物。

突破性療法（Breakthrough Therapy）：用于重癥治療的藥物，且早期臨床數(shù)據(jù)表明，臨床療效可能明顯優(yōu)于現(xiàn)有療法。

加速批準(zhǔn)（Accelerated Approval）：用于重癥治療的藥物，且在某些方面優(yōu)于現(xiàn)有療法，并有一個(gè)替代性的臨床指標(biāo)，據(jù)此能夠比較合理地預(yù)測(cè)出藥物的臨床有效性，或有一個(gè)早期臨床指標(biāo)，據(jù)此能夠比較合理地預(yù)測(cè)出藥物對(duì)不可逆轉(zhuǎn)的病態(tài)或死亡或其他臨床指標(biāo)的有效性（例如達(dá)到替代終點(diǎn)，該終點(diǎn)可以預(yù)測(cè)臨床獲益性）。

優(yōu)先評(píng)審（Priority Review）：對(duì)能顯著改善治療、診斷或預(yù)防嚴(yán)重疾病的安全性或有效性的候選藥物，優(yōu)先評(píng)審以加速審批過程。

有的項(xiàng)目可同時(shí)獲得多種資格認(rèn)定，尤其是突破性治療藥物。

Step7 上市后監(jiān)察

Ⅳ期臨床試驗(yàn)階段目標(biāo) 上市銷售和安全監(jiān)測(cè)

Ⅳ期臨床試驗(yàn)是在藥品獲得FDA批準(zhǔn)后進(jìn)行的研究，研究結(jié)果可能被用于藥品營(yíng)銷。有的是FDA要求，有的是制藥公司自愿進(jìn)行批準(zhǔn)后研究，以獲得藥品長(zhǎng)期安全性和有效性的其他信息，包括其風(fēng)險(xiǎn)、效益和應(yīng)用方式。

批準(zhǔn)后的臨床試驗(yàn)也可設(shè)計(jì)成對(duì)特定患者人群（例如對(duì)兒科患者）、新的給藥方式（例如定時(shí)釋放膠囊），或用于新適應(yīng)癥。由于獲準(zhǔn)后臨床試驗(yàn)旨在為取得FDA批準(zhǔn)新用途或新給藥方式（制劑）提供依據(jù)，因此必須符合與初次獲準(zhǔn)時(shí)所進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)相同的標(biāo)準(zhǔn)。

Ⅳ期臨床設(shè)計(jì)Tips

研究對(duì)象：數(shù)千名患有目標(biāo)疾病/癥狀的志愿者

目的：安全性和有效性

結(jié)語(yǔ)

從發(fā)現(xiàn)小的化合物開始，證明其對(duì)目標(biāo)疾病的有效性，隨后進(jìn)行檢測(cè)，到臨床試驗(yàn)證明既安全又有效，直至最終開發(fā)成一種新藥，通?？赡苄枰?0年或更長(zhǎng)時(shí)間，并且耗費(fèi)高昂。新藥發(fā)現(xiàn)和開發(fā)各階段的試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)、受試者數(shù)量、花費(fèi)時(shí)間、費(fèi)用占比見表1。在此過程中，許多潛在的藥物在發(fā)現(xiàn)和開發(fā)過程中被淘汰。