沒有T細(xì)胞？那編個程，體內(nèi)再生一下

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2018-02-13

北京時間2月13日零點(diǎn)，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院王金勇研究組在免疫學(xué)刊物 Nature Immunology（《自然·免疫學(xué)》）在線發(fā)表了 T 細(xì)胞再生研究領(lǐng)域的創(chuàng)新性成果，首次通過體內(nèi)重編程將 B 細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為有生理功能的 T 細(xì)胞。該細(xì)胞在免疫缺陷鼠和模擬臨床骨髓移植預(yù)處理后的野生型小鼠均能快速重建 T 免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生長期獲得性免疫記憶。該成果為重新認(rèn)識血液譜系命運(yùn)改變決定因子提供了新視角，也為尋找新來源 T 細(xì)胞用于細(xì)胞免疫治療提供了新的理論指導(dǎo)。

自然發(fā)育過程中，造血干細(xì)胞是包括 T 細(xì)胞在內(nèi)所有血液及免疫細(xì)胞的種子細(xì)胞，能夠通過分化源源不斷地產(chǎn)生 T 細(xì)胞。迄今，體外誘導(dǎo)造血干細(xì)胞分化再生 T 細(xì)胞技術(shù)存在的技術(shù)瓶頸是，體外無法成功模擬出 T 細(xì)胞發(fā)育的胸腺微環(huán)境。這一困難導(dǎo)致體外衍生的 T 細(xì)胞種類受限，而且產(chǎn)生的 T 細(xì)胞沒有經(jīng)過自體胸腺間質(zhì)細(xì)胞和自體抗原遞呈細(xì)胞輔助下的陽性、陰性篩選，產(chǎn)生的 T 細(xì)胞難以發(fā)揮正常、有效的生理功能。因此，重編程再生有生理功能的 T 細(xì)胞任重道遠(yuǎn)。

王金勇組聯(lián)合了吉林大學(xué)、北京大學(xué)、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、海軍軍醫(yī)大學(xué)、福建師范大學(xué)等多家單位的科研團(tuán)隊，并且在中科院生物物理所劉志華研究員，以及南京模式動物中心高翔教授的材料支持下，繞開體外無法模擬 T 細(xì)胞發(fā)育胸腺微環(huán)境的技術(shù)瓶頸，建立了一種體內(nèi)大規(guī)模功能篩選獲得再生 T 細(xì)胞的技術(shù)平臺?？蒲腥藛T從15個候選轉(zhuǎn)錄因子中篩選鑒定到 Hoxb5 這一因子。該因子猶如一把鑰匙打開了門一樣，在體內(nèi)將 B 細(xì)胞重編程為 T 細(xì)胞。這種重編程過程在骨髓經(jīng)歷兩周后產(chǎn)生類骨髓早期 T 淋巴祖細(xì)胞(BM-ETP)，第三周胸腺就明顯出現(xiàn)再生的早期 T 淋巴祖細(xì)胞(Thy-ETP)。從移植后第四個周，胸腺就開始大量輸出有功能的 T 細(xì)胞。該方法可以重建胸腺50-80%的免疫輸出功能?？蒲腥藛T對在體內(nèi)重編程重建 T 免疫系統(tǒng)的小鼠進(jìn)行長達(dá)兩年跟蹤觀察，未發(fā)現(xiàn)致瘤性安全風(fēng)險。

體內(nèi)重編程再生功能性 T 細(xì)胞是再生醫(yī)學(xué)的重要課題，該方法理論上簡單、高效、經(jīng)濟(jì)，能夠產(chǎn)生大量 Naive T（原始態(tài)）細(xì)胞，抗原刺激后可以產(chǎn)生長期獲得性免疫記憶。這一科學(xué)研究對于 T 細(xì)胞抗腫瘤療法、艾滋病等 T 免疫缺陷相關(guān)疾病個性化療法提供新思路，具有重大的臨床轉(zhuǎn)化意義。

研究得到了國家自然科學(xué)基金、國家重大科學(xué)研究計劃、中科院前沿科學(xué)重點(diǎn)項目、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項、廣東省重大科技項目、廣州市健康醫(yī)療協(xié)同創(chuàng)新重大專項等項目資助。中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院博士生張夢云、董勇、胡房曉為該論文的并列第一作者，王金勇研究員為通訊作者。

轉(zhuǎn)錄因子 Hoxb5 將 B 細(xì)胞體內(nèi)重編程為 T 細(xì)胞示意圖