淺談：IND申請的那些事

       新藥研發(fā)，是一個涵蓋多學(xué)科共同努力、富集多部門共同協(xié)作，而“夢想”完成的系統(tǒng)工程。但由于研發(fā)過程的高風(fēng)險特征，故縱使每個環(huán)節(jié)都傾注其所有，最終亦未必能開花結(jié)果。在這里，如果將立項(xiàng)比作“撒種子”，那IND過程則猶如“開花”，NDA過程就類似于“結(jié)果”。項(xiàng)目在立項(xiàng)之初，撒下千萬顆種子，最終能長出果實(shí)的，絕對鳳毛麟角。而在現(xiàn)實(shí)工作中，如能真正成長到開花階段的IND，就已經(jīng)讓人超級敬佩、超級羨慕了。因?yàn)?，在這一過程中，深處項(xiàng)目當(dāng)中的研發(fā)人員，大部分均已竭盡全力，且得到了幸運(yùn)女神的眷顧。

       IND簡介

       IND，Investigational New Drug，一般是指尚未經(jīng)過上市審批，正在進(jìn)行各階段臨床試驗(yàn)的新藥，實(shí)際應(yīng)用中，IND或CTA (clinical trial application)已變成藥品上市前人體臨床試驗(yàn)的代名詞。IND申請可能是一個，也可能是序貫的一組研究，目的在于獲得產(chǎn)品安全性和有效性的證據(jù)。一般來說，IND可分為商業(yè)IND和非商業(yè)IND，商業(yè)IND是以注冊為目的，可區(qū)分I期臨床試驗(yàn)、II期臨床試驗(yàn)和III期臨床試驗(yàn)，或探索性臨床試驗(yàn)和確證性臨床試驗(yàn)。商業(yè)IND通常由藥物研發(fā)申請人發(fā)起，非商業(yè)IND通常不以注冊為目的，多由研究者發(fā)起，難以界定應(yīng)歸屬于探索性臨床試驗(yàn)或者確證性臨床試驗(yàn)。

       IND申報處于新藥研發(fā)的哪個環(huán)節(jié)？

       創(chuàng)新藥物從結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)到發(fā)現(xiàn)、再到最終的獲批上市，經(jīng)歷的是一個充滿荊棘的系統(tǒng)的煉獄過程。簡要的說，首先是新化學(xué)實(shí)體NCE的發(fā)現(xiàn)，其主要包括先導(dǎo)化合物、候選藥物的確定；之后進(jìn)入到臨床前研究階段，這一過程主要包括藥理、毒理、藥代、處方前研究等內(nèi)容；待完成初步臨床前評價后，即將進(jìn)入臨床研究之時，開發(fā)公司申請人須向相應(yīng)藥審部門進(jìn)行注冊申報，這個節(jié)點(diǎn)就是本文要講的內(nèi)容~IND申請；待藥審部門通過IND申請或者沒有反饋意見時，項(xiàng)目便進(jìn)入到下一階段，即I、II、III期臨床研究；待臨床前研究、臨床研究全部或部分完成之后，如果達(dá)到了預(yù)期目的，即可提交新藥上市申請NDA，以求獲批上市銷售；上市后，開發(fā)公司仍需對產(chǎn)品進(jìn)行IV期臨床研究和上市后監(jiān)測，使之更加充分的理解藥物的機(jī)理、范圍、治療作用、副作用，等等等等....

       再簡要概述IND申報過程

       如上所述，開發(fā)公司提交IND申請之前，需要對藥物進(jìn)行一系列的臨床前研究，從而為臨床研究鋪墊強(qiáng)有力的安全性、有效性數(shù)據(jù)。當(dāng)收集足夠的數(shù)據(jù)之后，便可形成報告，開始準(zhǔn)備IND申請文件。這里建議下，IND申請準(zhǔn)備的時間一定要足夠充分，在確定候選藥物之后，便準(zhǔn)備IND申請文件，F(xiàn)DA官網(wǎng)有許多IND相關(guān)的指導(dǎo)文件和表格，可以在項(xiàng)目跟進(jìn)的同時，加以學(xué)習(xí)，從而使申請文件內(nèi)容清晰合理。

       在申請人遞交IND申請前，可自愿與FDA進(jìn)行一次重要的會議，即Pre-IND會議，期限為申請日開始后60天內(nèi)。該會議上，申請人可以同F(xiàn)DA相關(guān)專家共同討論，從而確定試驗(yàn)方案、討論I期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)范圍、新藥兒科研究計(jì)劃、現(xiàn)有CMC信息是否充分等等。當(dāng)然，并非所有的IND都需要召開該會議，一些較簡單的IND申請可不必召開，但對于那些嚴(yán)重危害生命的疾病、新適應(yīng)癥等，還是共同討論一下比較保險......

       上述過程準(zhǔn)備充分之后，即可向藥審部門提交IND。在美國，F(xiàn)DA的項(xiàng)目監(jiān)管人員會將IND申請轉(zhuǎn)交給由化學(xué)家、藥理學(xué)家/毒理學(xué)家、臨床醫(yī)生、統(tǒng)計(jì)學(xué)家和藥代動力學(xué)家組成的審查小組。FDA也會在30天內(nèi)，對IND的安全性進(jìn)行審查，從而確保受試者在試驗(yàn)過程中的安全保障。在此期間，F(xiàn)DA可能會要求申報公司提供額外的信息和說明，故申請人提前進(jìn)行充分且適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)儲備。如果30天內(nèi)，F(xiàn)DA沒有任何的信息反饋，企業(yè)即可認(rèn)定IND審核通過，按照申請內(nèi)容開展相應(yīng)的臨床試驗(yàn)。

       IND審評都會評價哪些信息？

       ☆注冊申請的背景信息

       IND申請需考慮的背景信息主要包括4個部分：即化合物的結(jié)構(gòu)來源、藥理學(xué)分類、國內(nèi)外同類藥物研究/上市現(xiàn)狀、申請項(xiàng)目的基本狀況。其中，結(jié)構(gòu)來源主要分析化合物是全新結(jié)構(gòu)、已有母核結(jié)構(gòu)改造或已上市藥物的成鹽或成酯等；藥理學(xué)分類主要結(jié)合申請人提供的研究信息判斷其為新機(jī)制新靶點(diǎn)還是已有成藥的作用機(jī)制或靶點(diǎn)。以上兩點(diǎn)，即可對其成藥性與風(fēng)險性作初步判斷，例如全新結(jié)構(gòu)、基于新機(jī)制新靶點(diǎn)的化合物，其所隱含的開發(fā)風(fēng)險遠(yuǎn)高于已上市藥物的成鹽或成酯，其成藥的可能性也相對較低。

       ☆目標(biāo)適應(yīng)證與未被滿足的臨床需求

       一方面可能是為了增加藥物的可及性，一方面可能是為了解決現(xiàn)有藥物存在的問題。因此需要充分了解目標(biāo)適應(yīng)證，包括流行病學(xué)證據(jù)、疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后情況、目前已有治療手段及其不足、目標(biāo)適應(yīng)證藥物研發(fā)趨勢與經(jīng)驗(yàn)等。此外，還需了解相關(guān)診療指南、藥物研發(fā)趨勢及在申品種的潛力等等。

       ☆整體開發(fā)思路和計(jì)劃

       主要關(guān)注申請人是否已制定人體試驗(yàn)研究路徑的整體規(guī)劃，所申請的研究處于規(guī)劃中的哪個階段，或尚未有整體或階段性研究規(guī)劃，僅僅就申請項(xiàng)目本身提出了特定階段的研究問題/方案。

       ☆擬開展的臨床試驗(yàn)

       了解申請項(xiàng)目的基本情況，如擬開展哪一期/哪一階段的人體臨床試驗(yàn)，其中包括受試樣本量、試驗(yàn)持續(xù)時間、給藥方案、研究規(guī)模(地點(diǎn))等，為后續(xù)技術(shù)評價提供參考基礎(chǔ)。

       ☆支持當(dāng)前申請的關(guān)鍵科學(xué)實(shí)證

       關(guān)注支持當(dāng)前申請的依據(jù)，主要是從有效性立題依據(jù)方面考慮，這些支持性的證據(jù)主要來源于臨床試驗(yàn)(在某個化合物的臨床試驗(yàn)過程中，可能會發(fā)現(xiàn)新的臨床應(yīng)用，而新的應(yīng)用往往與原來預(yù)期的適應(yīng)證相差甚遠(yuǎn))、基礎(chǔ)研究(目前從實(shí)驗(yàn)室開始的基礎(chǔ)研究，仍是大多數(shù)藥物開發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)路徑，如果支持性信息來源于基礎(chǔ)研究，需關(guān)注這些信息的證據(jù)強(qiáng)度)或其他相關(guān)信息(有些情況下，特別是已有同作用機(jī)制的藥物成功上市、沒有合理的模型時，可通過橋接性信息獲取對申請項(xiàng)目的支持性信息，如作用機(jī)制研究、藥物代謝分布研究信息等)。

       ☆對研究方案的整體性與科學(xué)性的評估

       從目前國際研究趨勢來看，新藥開發(fā)是以臨床試驗(yàn)方案為主導(dǎo)的研究評價模式。傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)分期越來越模糊，一個藥物能否上市取決于獲得的數(shù)據(jù)能否支持其安全性、有效性的評價，而非是否進(jìn)行了完善的各期臨床試驗(yàn)。非臨床及藥學(xué)研究的內(nèi)容和時間安排要根據(jù)擬定進(jìn)行的臨床試驗(yàn)內(nèi)容來確定，而研究與評價是伴隨而行的，邊研究邊評價邊決策。對研究方案的整體性與科學(xué)性的評估主要是對擬定的臨床方案進(jìn)行評估，涉及內(nèi)容包括基本研究假設(shè)、研究人群、療效指標(biāo)、研究周期、給藥方法和依據(jù)、控制偏倚手段、數(shù)據(jù)管理、申請人的風(fēng)險管控措施等。

       ☆安全性評估

       基于擬定的臨床試驗(yàn)方案，對化合物自身研究數(shù)據(jù)、同類化合物或同類作用機(jī)制藥物的研究數(shù)據(jù)以及制劑相關(guān)的安全性信息進(jìn)行評估，判斷現(xiàn)有數(shù)據(jù)(自身+文獻(xiàn))能否支持臨床試驗(yàn)的安全性，并提出可能需要注意的風(fēng)險控制點(diǎn)。而風(fēng)險主要來源于化合物自身、同類化合物、同類機(jī)制等研究。

       ☆制劑質(zhì)量風(fēng)險

       用于早期臨床試驗(yàn)的受試物質(zhì)量與非臨床試驗(yàn)的受試物質(zhì)量、后續(xù)臨床試驗(yàn)采用的受試物質(zhì)量與前期已完成臨床試驗(yàn)采用的受試物質(zhì)量是否具有可比性，關(guān)注受試物所含雜質(zhì)的性質(zhì)與含量。

       ☆臨床試驗(yàn)過程中風(fēng)險控制

       基于上述對擬定的臨床試驗(yàn)方案、安全性信息的評估，分析臨床試驗(yàn)方案中是否有足夠的風(fēng)險控制措施。具體內(nèi)容包括：臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中受試者是健康志愿者還是根據(jù)安全性風(fēng)險信號和臨床試驗(yàn)本身選擇相應(yīng)的患者群；針對已知潛在風(fēng)險，監(jiān)測程序是否完善，能否有效暴露并能識別出安全性信號，是否有不能接受的系統(tǒng)風(fēng)險；臨床試驗(yàn)方案是否基于風(fēng)險分析制定了必要的風(fēng)險控制手段；是否有針對風(fēng)險控制手段評估改進(jìn)的機(jī)制。

       ☆藥學(xué)研究

       在創(chuàng)新藥研發(fā)進(jìn)程中，與藥學(xué)相關(guān)的變更幾乎是不可避免的，尤其是在早期開發(fā)階段，變更發(fā)生得較為頻繁。通常，在臨床前和早期臨床研究階段，藥學(xué)研究主要是為以上研究提供質(zhì)量有保證的研究用樣品；隨著臨床研究的推進(jìn)，藥學(xué)研究則致力于確定、穩(wěn)定、重現(xiàn)、可工業(yè)化的生產(chǎn)工藝以及構(gòu)建完善的藥品質(zhì)量控制體系；結(jié)合臨床研究/治療需要、放大生產(chǎn)需要以及對藥物認(rèn)識的不斷加深，對劑型、規(guī)格、處方工藝、分析方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行調(diào)整優(yōu)化。

       ☆技術(shù)結(jié)論

       歸納總結(jié)前述背景性信息和評價性信息，判斷當(dāng)前獲取的證據(jù)是否支持申請人擬定的研究方案。如果支持，則需要明確支持的臨床探索范圍、相應(yīng)的風(fēng)險提示、后續(xù)需要進(jìn)一步開展的支持性研究及其他相關(guān)方面如PI、CRO、倫理委員會的工作等。如果現(xiàn)有證據(jù)不支持?jǐn)M定的臨床試驗(yàn)方案，則需要明確其缺陷所在及后續(xù)應(yīng)關(guān)注的問題。

       讓人沮喪的IND失敗率

       眾所周知，在整個IND過程中都存在失敗的可能。據(jù)報道稱，IND總體失敗率超過90 %，其中，I期臨床試驗(yàn)中失敗率在95%以上，II期和III期分別約為60%和25%。IND失敗的原因是多方面的，1991年和2000年，10家大型制藥公司的數(shù)據(jù)顯示，研發(fā)的藥物由于臨床安全性因素被淘汰的案例比率分別約為10%和12%，由于臨床有效性被淘汰的案例分別約為30%和28%，由于藥代動力學(xué)不理想或者生物等效性因素被淘汰的案例約為40%和8%，由于商業(yè)因素被淘汰的案例約為5%和21%，由于非臨床**被淘汰的案例約為11%和21%，由于其他不確定因素被淘汰的案例約為4%和8%。此外，2000年的數(shù)據(jù)顯示，由于處方因素和價格因素被淘汰的比率分別約為5%和9%。從上述原因分析，導(dǎo)致藥物研發(fā)失敗的前3位因素分別是藥代動力學(xué)、臨床有效性和**。從分期來看，因臨床有效性不夠被淘汰的比率在II期和III期臨床試驗(yàn)中相當(dāng)，基本都在50%~55%。因安全性被淘汰的比率在I期和II期臨床試驗(yàn)中相當(dāng)，約為30%。

       展望

       對于我國來說，本土上市的1類新藥并不多，再進(jìn)一步講，類似于國外大型制藥公司的真正意義上的1類新藥甚至還沒有。但當(dāng)下，國內(nèi)的大環(huán)境又在迫切要求藥物研發(fā)要盡快趕上歐美等發(fā)達(dá)國家，故國內(nèi)創(chuàng)新藥的春天，似乎真的來了。不過，如今創(chuàng)新藥的開發(fā)已不同往昔，其難度越來越高，且國內(nèi)新藥研發(fā)的軟硬實(shí)力，還不足以趕上當(dāng)前對真正意義上創(chuàng)新藥物的要求。故每當(dāng)發(fā)現(xiàn)一份相對重量級的IND申請，大家都會對其關(guān)注頗多，希望其能夠結(jié)出高質(zhì)量的果實(shí)，改善國內(nèi)創(chuàng)新藥的大環(huán)境，同時也增加新藥研發(fā)人員的信心。創(chuàng)新藥物研發(fā)，絕對算得上是腦力、體力均極度疲憊的工作，但這份工作同樣也激發(fā)著每一個新藥研發(fā)人員與疾病作斗爭的無限動力，希望每一個新藥研發(fā)人員都能耐得住這份寂寞，伴隨著一件件IND的申請，成長為真正配得上新藥研發(fā)崗位的科研人員，當(dāng)然，如果能進(jìn)一步拿到一件NDA，那就更加完美了！互勉！

       參考：

       1.FDA官網(wǎng)信息

       2.CNKI數(shù)據(jù)信息

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