頭孢菌素+阿奇霉素，究竟合不合理？

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2018-02-11

傳統(tǒng)理論認為：β-內酰胺類抗生素是繁殖期殺菌藥，能和靜止期殺菌藥物氨基糖苷類聯用，但不宜與快速抑菌藥如大環(huán)內酯類抗菌藥物聯用，兩者聯用會減弱β-內酰胺類抗菌藥物的殺菌效果。但是，近年來大量實驗研究及臨床實踐證明：兩類藥物聯用并無拮抗作用，會產生協(xié)同互補的效果。

一、聯合用藥的理論基礎

1、體內分布不同

β-內酰胺類抗生素，如頭孢呋辛的組織濃度低于血藥濃度（約為血漿濃度的50%）；而大環(huán)內酯類抗生素，如阿奇霉素的組織濃度遠高于血漿濃度（約為血漿濃度的50倍）。

2、作用部位不同

β-內酰胺類抗生素進入細胞內的較少，主要在細胞外液中發(fā)揮抗菌活性，一般不適用于殺滅細胞內的細菌；而大環(huán)內酯類抗生素在各類細胞內都有明顯蓄積，可用于殺滅細胞內的細菌。

例如，阿奇霉素能以高于細胞外20~30倍的濃度，在巨噬細胞內聚集，待巨噬細胞遷徙至炎癥部位后再釋放出來，對感染部位的治療十分有利。

因此，兩類藥物作用部位不同，藥物間發(fā)生拮抗作用的可能性較小。

3、抗菌譜不同

臨床感染經常為兩種或兩種以上細菌合并感染。β-內酰胺類抗生素對G+菌、G-菌及部分厭氧菌有抗菌作用，而大環(huán)內酯類抗生素除對大部分G+菌、部分G-菌有抗菌作用外，尚對螺旋體、支原體、非典型分支桿菌、軍團菌等非典型病原體也有良好效果。因此兩類抗生素聯用可擴大抗菌譜。

4、大環(huán)內酯類有免疫調節(jié)作用

大環(huán)內酯類抗生素與免疫系統(tǒng)存在協(xié)同關系，具有促進細胞免疫的功能，如促進網狀內皮細胞增生，增加自然殺傷細胞活性、促進巨噬細胞吞噬等。

大環(huán)內酯類抗生素還具有一定的抗炎作用，如降低中性粒細胞數量及活性、抑制轉錄因子活化等抗炎特性，并越來越多的應用于慢性呼吸道感染，特別是彌漫性細支氣管炎、哮喘、慢性鼻竇炎等疾病的治療。

5、兩類抗生素的給藥劑量不同

動物試驗證實，當青霉素劑量達到對機體具有完全保護作用的水平時，對其他藥物的快效抑菌劑活性的影響即不會出現。臨床上β-內酰胺類用藥量較大，與大環(huán)內酯類合用時，一般不會發(fā)生拮抗作用。

二、聯合用藥的循證學依據

孫寅田等系統(tǒng)評價了13 項、1238例社區(qū)獲得性肺炎患者，單用β-內酰胺類和聯合應用β -內酰胺類與大環(huán)內酯類抗生素的療效，結果顯示聯合治療組療效優(yōu)于單用組；在安全性方面兩組無統(tǒng)計學意義。

Ambroggio等系統(tǒng)評價了20743 例兒童社區(qū)獲得性肺炎，單獨使用β-內酰胺類和聯合應用β -內酰胺類與大環(huán)內酯類的療效，結果顯示β-內酰胺類聯合大環(huán)內酯類組住院時間短于單用β-內酰胺類組。

Garcia 等對1391 例社區(qū)獲得性肺炎患者進行研究，發(fā)現單獨使用β-內酰胺類的患者死亡率是β-內酰胺類聯合大環(huán)內酯類的2 倍。

三、聯合用藥的適應癥

兩類抗生素聯合應用，應嚴格掌握適應證，應盡量根據細菌培養(yǎng)和藥敏試驗的結果來選擇抗生素，以免產生耐藥菌增多、毒副反應增加、二重感染等不良后果。

1、社區(qū)獲得性肺炎（CAP）

社區(qū)獲得性肺炎是指在醫(yī)院外罹患的感染性肺實質炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后平均潛伏期內發(fā)病的肺炎。

血清流行病學調查顯示，肺炎衣原體是繼肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌之后引起CAP的主要病原體。因此，國內外指南幾乎都在經驗性治療社區(qū)獲得性肺炎中提到了聯合應用β-內酰胺類和大環(huán)內酯類藥物治療CAP，以擴展對常見病原體的覆蓋面。

在CAP經驗治療中，如果不能排除肺炎支原體或肺炎衣原體感染的可能性，則治療方案中應包括大環(huán)內酯類，及早診斷和加用大環(huán)內酯類，對改善預后非常重要。

2015年版《抗菌藥物臨床應用指導原則》有關不同人群社區(qū)獲得性肺炎初始經驗治療：

2015年版《抗菌藥物臨床應用指導原則》有關不同人群社區(qū)獲得性肺炎初始經驗治療

2、慢性阻塞性肺?。–OPD）

流行病學調查顯示，COPD主要病原菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、病毒，其他少見菌包括副流感桿菌、鏈球菌及假單胞菌等。軍團菌、肺炎支原體、肺炎衣原體在COPD發(fā)病中也具有一定作用，且有增多趨勢。

前瞻性研究結果顯示，給予大環(huán)內酯類抗生素治療，可以縮短COPD急性期，并減少急性惡化的頻度，還可以減少病毒在呼吸道的黏附及減輕肺組織纖維化的作用。

3、銅綠假單胞菌生物被膜相關感染

細菌常常通過分泌多糖基質、纖維蛋白、脂蛋白等，形成一種黏糊狀的膜樣物（生物被膜），使細菌相互粘連并將其自身纏繞其中。在醫(yī)學材料和被感染的器官組織表面均發(fā)現有生物被膜的存在。

生物被膜可以阻止抗菌藥物進入細菌體內，常導致抗感染治療失敗。多項研究證明，大環(huán)內酯類抗生素可以抑制細菌生物被膜的形成，有利于β-內酰胺類抗生素滲透。

4、幽門螺旋桿菌感染

克拉霉素+阿莫西林+質子泵抑制劑，是目前公認的幽門螺桿菌（HP）根除的首選方案，HP的根除率可達85%以上。

其中，克拉霉素口服吸收快、血藥濃度高，可有效清除幽門螺旋桿菌，是大環(huán)內酯類中對幽門螺旋桿菌作用最強的品種。

總之，兩類藥物聯合應用是合理的，但應該嚴格限制在特定條件下，不應常規(guī)使用，防止濫用。濫用不僅是一種浪費，而且可帶來細菌耐藥和二重感染等問題。

原始出處：

1.魯瓊，原海燕. β-內酰胺類和大環(huán)內酯類抗生素聯合應用的合理性探討

2.Garcia Vazquez E，Mensa J，Martinez JA，et al. Lower mortality among patients with community-acquired pneumonia treated with a macrolide plus a beta-lactam agent versus a beta -lactam agent alone［J］. Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2005，24( 3) ： 190-195.

3.Ambroggio L，Taylor JA，Tabb LP，et al. Comparative effectiveness of empiric β-lactam monotherapy and β-lactam-macrolide combination therapy in children hospitalized with community -acquired pneumonia［J］. The Journal of Pediatrics，2012，161( 6) ： 1097-1103.

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