減肥道路上的障礙 TBK1蛋白讓你想瘦也瘦不下來

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2018-02-09

人們發(fā)現(xiàn)隨著肥胖癥狀的出現(xiàn)，長期的應(yīng)激反應(yīng)會激活NFKB通路，引發(fā)一系列炎癥。而在促炎細(xì)胞因子的作用下，一種叫做TBK1的激酶會被激活。這種激酶究竟有什么作用？它和代謝有關(guān)系嗎？這些問題一直沒有得到清晰的解答。

許多有志于塑造完美身材的朋友往往會遇到這樣一個問題：明明都已經(jīng)控制飲食和注意運動，體重也曾經(jīng)出現(xiàn)過下降，怎么突然就進(jìn)入了瓶頸期，想瘦也瘦不下去呢？今日，發(fā)表在頂級學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上的研究為我們提供了一個潛在的答案。

先前，人們發(fā)現(xiàn)隨著肥胖癥狀的出現(xiàn)，長期的應(yīng)激反應(yīng)會激活NFKB通路，引發(fā)一系列炎癥。而在促炎細(xì)胞因子的作用下，一種叫做TBK1的激酶會被激活。這種激酶究竟有什么作用？它和代謝有關(guān)系嗎？這些問題一直沒有得到清晰的解答。

來自加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）的研究人員們想要回答這個問題。首先，它們通過高熱量飲食，構(gòu)建了肥胖小鼠模型。隨后，他們檢測了TBK1在脂肪組織里的表達(dá)量。如他們預(yù)料一般，TBK1在脂肪細(xì)胞中的表達(dá)量有著明顯上升。有意思的是，當(dāng)研究人員敲除了TBK1后，意外發(fā)現(xiàn)小鼠的肥胖癥狀竟然得到了緩解！這些結(jié)果說明TBK1參與到了小鼠的代謝之中，能促進(jìn)脂肪燃燒。

作為一種激酶，TBK1的下游有哪些蛋白可能會參與代謝過程呢？后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，TBK1能直接抑制能量消耗途徑中的關(guān)鍵調(diào)控者AMPK，抑制細(xì)胞燃燒卡路里的能力，導(dǎo)致脂肪堆積。換句話說，肥胖能通過炎癥反應(yīng)，提高TBK1的表達(dá)，而TBK1能進(jìn)一步導(dǎo)致脂肪堆積，形成惡性循環(huán)。這也從一個角度解釋了，為什么胖了以后就不容易瘦下來。

“人類的身體在儲存能量上非常高效。我們能抑制能量的消耗，將它們保存起來，留到以后需要時再用，”該研究的通訊作者，加州大學(xué)圣地亞哥分校的糖尿病與代謝健康研究所主任Alan Saltiel博士說道：“這是饑荒來臨時，自然賦予我們的保命手段。”

看到這里，也許有的讀者已經(jīng)想到，既然AMPK處在TBK1的下游，又能增強能量的消耗，我們一邊控制卡路里的攝取，一邊讓它們多多激活，不就能輕松減肥了嗎？沒那么簡單。研究人員們發(fā)現(xiàn)，在禁食的情況下，AMPK的確能感知到能量攝取的不足，并促進(jìn)脂肪細(xì)胞燃燒脂肪，釋放能量。但好景不長。萬萬沒想到，AMPK通過一系列通路，最終還是繞到了TBK1上，并導(dǎo)致對AMPK功能的抑制。

既然繞不開TBK1，那么我們?yōu)槭裁床恢苯右种芓BK1呢？在安全性上，這樣做還有風(fēng)險！“在肥胖小鼠的脂肪細(xì)胞中敲除TBK1后，能量消耗的確恢復(fù)了，” Saltiel博士說：“然而，另一些結(jié)果震驚到了我們——小鼠的炎癥反應(yīng)也變強了。”

我們前面提到，NFKB通路帶來的炎癥反應(yīng)能提高TBK1的表達(dá)。有趣的是，TBK1也能反過來通過下游蛋白NIK來抑制NFKB，形成一個微妙的平衡。在TBK1被敲除的情況下，NFKB帶來的炎癥反應(yīng)依舊能繼續(xù)，卻得不到TBK1的負(fù)調(diào)控，自然就愈演愈烈。

值得一提的是，如果沒有肥胖引起的應(yīng)激反應(yīng)，NFKB通路也不會被輕易激活。在這個情況下，抑制TBK1不會帶來炎癥反應(yīng)的加重。也就是說，對于“不肥胖”的人群，抑制TBK1才有可能成為安全的減肥手段。

“我們觀察到了兩個和代謝緩慢相關(guān)的重要現(xiàn)象，一個和肥胖有關(guān)，一個和禁食有關(guān)，” Saltiel博士說：“我們發(fā)現(xiàn)了兩個反饋循環(huán)，能夠?qū)Υx系統(tǒng)進(jìn)行自我調(diào)節(jié)。這就有點像家里的溫度調(diào)節(jié)器，能感知到溫度的變化，自動開啟和關(guān)閉。”

研究人員們表示，他們的結(jié)果解釋了為何光靠飲食無法有效減肥。對于這個發(fā)現(xiàn)在未來的應(yīng)用，Saltiel博士認(rèn)為，通過控制飲食攝入，并同時抑制TBK1來解放細(xì)胞燃燒卡路里能力，我們才有望迎來更有效的減肥方案。

參考資料：

[1] TBK1 at the Crossroads of Inflammation and Energy Homeostasis in Adipose Tissue

[2] Enzyme plays a key role in calories burned both during obesity and dieting

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