PD-1/L1申報大利好恒瑞、信達、百濟等獲加速機會

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2018-02-09

CDE于2月8日發(fā)布《抗PD-1/PD-L1單抗品種申報上市的資料數(shù)據(jù)基本要求》，提出針對抗PD-1/PD-L1單抗品種面對的研發(fā)和申報問題給予明確的政策指引和“Pre-NDA會議”“優(yōu)先審評”“審評提速”等配套支持。

為進一步鼓勵創(chuàng)新，盡快滿足晚期腫瘤患者急迫的臨床用藥需求，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心（CDE）于2月8日發(fā)布《抗PD-1/PD-L1單抗品種申報上市的資料數(shù)據(jù)基本要求》（簡稱《基本要求》），提出針對抗PD-1/PD-L1單抗品種面對的研發(fā)和申報問題給予明確的政策指引和“Pre-NDA會議”“優(yōu)先審評”“審評提速”等配套支持。

《基本要求》由CDE化藥臨床一部起草，旨在盡快滿足晚期腫瘤患者急迫的臨床需求，自2016年起，CDE就抗PD-1/PD-L1單抗品種的關(guān)鍵臨床試驗方案設(shè)計與多家申請人進行了多次的溝通交流。

然而，從CDE和多家申請人的申報前溝通交流情況看，各家申請人的數(shù)據(jù)完整性及可評價性參差不齊，非常有必要對NDA申報數(shù)據(jù)質(zhì)量提出規(guī)范性要求。

由于目前已有申請人開展的關(guān)鍵臨床試驗獲得初步結(jié)果并提出上市申請（NDA），為此，在2018年1月12日北京召開的相關(guān)產(chǎn)品申報資料要求專題研討會上，就會議討論形成的、針對以客觀緩解率（ORR）為主要終點的單臂臨床研究結(jié)果申報上市的臨床資料的基本要求進行具體說明。

單臂聚焦關(guān)鍵性數(shù)據(jù)

《基本要求》內(nèi)容要求，目前對于通過溝通交流會議討論的、在復發(fā)難治且無標準治療的晚期惡性腫瘤患者中，開展以O(shè)RR為主要終點的單臂研究進行有條件批準的品種，需要獲得支持上市的關(guān)鍵有效性和安全性數(shù)據(jù)。

此外，申報資料可以分次進行滾動提交：

（一）初次提交時需提交所有方案規(guī)定及實際入組患者的至少兩次獨立療效評估的有效性數(shù)據(jù)和所有安全性數(shù)據(jù)。

（二）在NDA審評期間，可以滾動提交根據(jù)緩解時間獲得最后1例受試者入組后至少6個月的有效性和安全性數(shù)據(jù)。

（三）在NDA獲得批準前應(yīng)提交按方案規(guī)定的全部有效性和安全性數(shù)據(jù)。

申報資料提交的具體要求

同時，要求申請人在提交NDA申請之前提出pre-NDA會議申請，CDE會根據(jù)品種的具體情況，決定是否需要召開pre-NDA會議以及召開會議的形式，不同的專業(yè)也可以視情況分別召開會議。在pre-NDA會議上CDE與企業(yè)充分溝通并形成會議紀要，之后符合上述申報生產(chǎn)臨床資料要求的品種后續(xù)按程序提交NDA申請，并可同時申請優(yōu)先審評的資格。一旦獲得優(yōu)先審評資格，將在技術(shù)審評、藥品檢驗、生產(chǎn)現(xiàn)場核查、臨床核查等各個環(huán)節(jié)予以優(yōu)先。

在此前記者采訪中，某企業(yè)研發(fā)部門負責人曾對記者坦言，由于單臂試驗的入選病例數(shù)通常比RCT研究少得多，患者入組比較容易完成，因此更有利于產(chǎn)品快速上市。“然而，單臂研究設(shè)計的入組人群往往比較特殊，如患者已經(jīng)充分治療但依然難治，或患者處于危重及缺乏有效治療手段的情況。”

ORR須突出療效獲益

在臨床急需治療卻又缺少可治藥物的前提之下，如果新藥的早期數(shù)據(jù)能夠表現(xiàn)出明顯的安全性和有效性，單臂試驗不僅更容易通過倫理審查，且能夠在科學和效率之間得到更好的平衡。

通過突破性治療、加速審批等方式在美國FDA創(chuàng)新藥快速上市中也是時?？梢砸姷降?，這對于滿足未被滿足的臨床需求很有意義。通過快速上市的路徑，美國很多藥物都是在Ⅱ期臨床研究后就進行注冊申報，這類研究往往是單臂研究，且針對的疾病多為罕見病、腫瘤等特殊疾病。

另據(jù)業(yè)內(nèi)專家分析，當試驗依賴功能影像、分子生物標記物或限制在某靶向亞人群中進行時，由于藥物具備高度創(chuàng)新性，可能沒有可供參考的可靠歷史數(shù)據(jù)，因此從臨床試驗層面考慮，僅依據(jù)Ⅱ期研究結(jié)果就批準的例子主要是基于ORR，涉及的適應(yīng)癥往往是已知ORR可以同明確的臨床獲益掛鉤的疾病。

專家坦言：“想走快速通道必須突出臨床獲益，以往美國FDA對于一些ORR較高（30%～50%）但與臨床獲益并無明確相關(guān)性的品種，不能僅依此獲得快速批準；如果品種應(yīng)用的是單臂研究，必須采取措施提高試驗質(zhì)量。”

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事實上，目前腫瘤免疫治療在國內(nèi)仍處于探索和實驗階段，未被滿足的臨床需求極為迫切。首先，高昂的治療費用直接掣肘臨床藥物可及性和患者生命保障，生物治療價格3萬～5萬元不等，PD-1/PD-L1雖然逐步降價，但每次100毫克的治療費用也在2.5～3萬元，一周僅使用兩次就需要超過5萬元。

在惡性腫瘤治療中，針對免疫檢查點的新型抗腫瘤藥物已成為生物醫(yī)藥研發(fā)熱點。眾所周知，目前全球范圍內(nèi)已有5個抗PD-1或PD-L1單抗藥物上市，其中以PD-1為靶點的單克隆抗體藥物包括：Keytruda、Opdivo，以PD-L1為靶點的單克隆抗體藥物包括：Tecentriq、Bavenci和Imfinzi。

截至目前，我國尚未有抗PD-1或PD-L1單抗藥物獲批上市，但據(jù)CDE數(shù)據(jù)，國內(nèi)已有16個產(chǎn)品獲得臨床批件，并在不同瘤種中開展臨床試驗，恒瑞醫(yī)藥、信達生物、君實生物、百濟神州、譽衡藥業(yè)、康寧杰瑞等企業(yè)均在不斷發(fā)力。業(yè)內(nèi)樂觀預計，隨著審評審批加速，國內(nèi)PD-1/L1產(chǎn)品有望在2018年上半年實現(xiàn)上市。

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